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Hipotermia frente a normotermia tras la PCEH. ¿El final del camino?

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El control de temperatura está recomendado para pacientes que han sufrido una parada cardiaca, pero la evidencia al respecto es contradictoria. En el estudio TTM2, abierto con cegamiento para la asignación de eventos, se estudia el impacto sobre la supervivencia de la hipotermia terapéutica (temperatura objetivo 33 °C) seguida de recalentamiento controlado comparada con la normotermia con tratamiento precoz de la fiebre (temperatura objetivo ≤ 37,8 °C) tras la parada cardiaca extrahospitalaria (PCEH).

Los investigadores aleatorizaron 1.900 pacientes adultos en coma que habían presentado una PCEH de supuesto origen cardiaco o de causa desconocida a recibir hipotermia terapéutica con objetivo de temperatura 33 °C, seguido de recalentamiento controlado, o normotermia con tratamiento precoz de la fiebre, con objetivo de temperatura ≤ 37,8 °C. El objetivo principal del estudio fue la muerte por cualquier causa a los 6 meses. Los objetivos secundarios incluyeron el pronóstico funcional a los 6 meses, evaluado mediante la escala de Rankin modificada. También se incluyeron eventos adversos relacionados con el tratamiento con hipotermia. Se definieron subgrupos preespecificados de acuerdo al sexo, edad, ritmo cardiaco inicial, tiempo a la recuperación de la circulación espontánea (ROSC, por sus siglas en inglés) y la presencia o no de shock al ingreso.

Un total de 1.850 pacientes fueron evaluados para el objetivo principal (se perdieron datos de 11 pacientes). A los 6 meses, 465 de 925 pacientes (50%) en el grupo de hipotermia habían muerto, comparado con 446 de 925 (48%) en el grupo de normotermia (riesgo relativo [RR] con hipotermia 1,04; intervalo de confianza al 95% [IC 95%]: 0,94-1,14; p = 0,37). De los 1.747 pacientes en los que se evaluó el pronóstico funcional, 488 de 881 (55%) en el grupo de hipotermia presentaban invalidez moderada o de mayor grado (escala de Rankin modificada ≥ 4), comparado con 479 de 886 (55%) en el grupo de normotermia (RR con hipotermia 1,00; IC 95%: 0,92-1,09). Los resultados fueron consistentes en los subgrupos preespecificados. Las arritmias con repercusión hemodinámica fueron más frecuentes en el grupo de hipotermia que en el de normotermia (24% frente a 17%; p < 0,001). La incidencia de otros eventos adversos no difirió de manera significativa entre ambos grupos.

Los autores concluyen que, en pacientes con coma tras PCEH, la hipotermia terapéutica no condujo a una menor incidencia de muerte por cualquier causa a los 6 meses comparada con la normotermia.

.@jasensionog: "Este estudio no encontró diferencias entre hipotermia terapéutica (T objetivo 33 ºC) comparada con normotermia con tratamiento precoz de la fiebre (T objetivo ≤ 37,8 ºC) en pacientes en coma tras PCEH con ritmo desfibrilable". #BlogSEC Tuitéalo

Comentario

Tras una parada cardiorrespiratoria (PCR) recuperada, el pronóstico neurológico es incierto y en muchas ocasiones marca la evolución de la enfermedad. Actualmente, el control de temperatura o hipotermia terapéutica es la única intervención neuroprotectiva de la práctica habitual. La fiebre ha demostrado ser un factor de riesgo de muerte tras PCR, aunque la evidencia al respecto no es concluyente. Además, cabe destacar que en otras áreas la hipotermia terapéutica ha demostrado mejorar el pronóstico funcional, como es el caso de neonatos con encefalopatía hipóxica, patología con similitudes con la encefalopatía posanóxica (EPA) de la parada cardiorrespiratoria1, 2.

La evidencia inicial con respecto al control de temperatura proviene de dos ensayos clínicos realizados en el año 2002 en pacientes con PCEH presenciada con ritmos desfibrilables3, 4. Aunque de pequeño tamaño (n = 77 y n =275) demostraron un aumento de la supervivencia y del pronóstico neurológico en pacientes sometidos a hipotermia terapéutica con objetivo de temperatura 32-34 °C comparado con normotermia sin intervención activa. Debido a estos primeros estudios las sociedades internacionales (AHA e ERC) incluyeron en sus guías de práctica clínica la recomendación del uso del control de temperatura en este grupo de pacientes, pero también en pacientes con otros ritmos iniciales.

Una revisión sistemática con metaanálisis indicó que los estudios disponibles presentaban un alto riesgo de sesgos, de error aleatorio y también errores en el diseño, siendo uno de los más importantes unos criterios de inclusión muy selectivos que excluían más del 90% de los pacientes potenciales5. Los propios autores del estudio realizaron el ensayo clínico TTM, con más del doble de pacientes que los incluidos en ambos estudios iniciales. Este estudio incluyó 950 pacientes que fueron aleatorizados a control de temperatura con objetivo 33 °C frente a 36 °C. En este estudio se incluyó el 80% de los pacientes a los que se realizó screening (debido a criterios de inclusión menos estrictos), con resultados más generalizables. El estudio no demostró diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a supervivencia o pronóstico neurológico6. Por otro lado, el ensayo clínico HYPERION, realizado recientemente, demostró mayor tasa de pronóstico neurológico favorable en el grupo de hipotermia a 33 °C en pacientes con PCEH y ritmo inicial no desfibrilable, aunque no diferencias en la mortalidad.7 Hay que tener en cuenta que en ambos estudios se compararon diferentes objetivos de temperatura, pero no existía grupo sin control de temperatura.

En el momento actual, las guías de práctica clínica más recientes (ERC 2020 y AHA 2020) recomiendan el control de temperatura para prevenir el daño cerebral hipóxico-isquémico en pacientes en coma tras la parada cardiaca extrahospitalaria (PCEH) que se presente con cualquier tipo de ritmo, pero con un nivel de evidencia bajo8, 9. Podemos decir que existe evidencia de baja calidad a favor de la hipotermia a 33 °C, y evidencia de calidad moderada que indica ausencia de diferencias entre 33 °C y 36 °C. En este contexto se realiza el presente estudio TTM2, el más grande hasta la fecha.

Este estudio incluyó 1.900 pacientes con PCEH de probable causa cardiaca o desconocida, con cualquier ritmo inicial. Del total de pacientes 1.861 fueron analizados en el grupo por intención de tratar para el objetivo principal (37 no firmaron o retiraron el consentimiento y dos fueron aleatorizados dos veces). Cabe destacar que se trató de un estudio abierto, pero con asignación ciega de los eventos y de la evaluación pronóstica. Hubo algunas diferencias entre los grupos a estudio: hubo mayor uso de relajantes musculares y de dispositivos de enfriamiento en el grupo de hipotermia, y mayor uso de paracetamol en el grupo de normotermia, diferencias obvias y relacionadas con la intervención; por lo demás los grupos fueron comparables.

El estudio no demostró diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento ni en el endpoint principal ni en el secundario de pronóstico neurológico. Estos resultados son consistentes con el estudio TTM, aunque contrastan con los dos estudios iniciales y el HYPERION. Los autores proponen diferentes hipótesis para explicar estas diferencias. Por un lado, defienden que los avances en la atención al paciente crítico en los últimos años pueden haber influenciado los resultados del estudio. Otra posible explicación a los resultados es un menor riesgo de sesgos y de error aleatorio en el estudio actual, dado el gran tamaño de la muestra (más de 5 veces el tamaño de los estudios originales). Aunque postulan que el retraso en los tiempos de inicio de la intervención puede influir en los resultados, reportan tiempos que son similares a estudios previos, y que probablemente sean similares o incluso mejores que en la práctica clínica habitual (135 minutos desde la PCEH hasta inicio de la terapia, y unas 3 horas hasta alcanzar la temperatura objetivo en el grupo de hipotermia). No se pueden tampoco obviar las limitaciones del estudio, como son que se trate de un estudio abierto y la ausencia de un grupo control sin control de temperatura, al igual que los estudios previos.

Hay dos circunstancias que es imprescindible comentar con respecto a este estudio. En primer lugar, el 90% de los pacientes presentaban un PCEH presenciada, y en un 80% de los casos el testigo iniciaba las maniobras de reanimación cardiopulmonar (RCP). No solo eso, sino que la calidad de la RCP era muy alta, como se deriva de que los pacientes incluidos en el estudio presentaran al ingreso un pH de 7,2 y un ácido láctico de 5,8 mmol/l, parámetros que se alejan de la realidad habitual de este tipo de pacientes en muchas regiones, incluida la nuestra. En nuestro medio las PCR suelen ser más prolongadas y la reanimación de peor calidad al inicio. Estos pacientes, que tienen mayor riesgo de presentar mal pronóstico neurológico, probablemente se beneficien en mayor medida de la hipotermia terapéutica que los pacientes incluidos en este estudio. Aunque no es el objetivo del estudio, es importante recalcar que un de las medidas que más vidas salva y que más mejora el pronóstico neurológico es la realización de una RCP de calidad desde el inicio de la PCR.

Por otro lado, no se puede olvidar que este estudio trata de comparar dos estrategias de control de temperatura con objetivos diferentes (33 °C frente a ≤ 37,8 °C), pero que no compara la hipotermia con un grupo control sin control de temperatura. A destacar que el 46% de los pacientes en el grupo normotermia recibieron un dispositivo de enfriamiento, práctica que no es lo habitual cuando no se aplica un protocolo de control de temperatura. Por tanto, aunque este estudio no demuestre diferencias entre los dos grupos de tratamiento, no podemos utilizarlo como motivo para abandonar el uso del control de temperatura en estos pacientes. En el editorial acompañante del artículo10 los autores comentan que esto es lo que ocurrió tras la publicación del estudio TTM: muchos centros relajaron las medidas o dejaron de utilizar el control de temperatura basándose en sus resultados11-13. Sin embargo, ambos estudios consiguen una supervivencia de los pacientes mayor al 50%, que puede ser atribuido no solo a la hipotermia, sino también a los avances en los cuidados críticos y la protocolización de la evaluación neurológica. En cuanto a este último punto, el editorial también destaca que un clínico independiente que no conocía la intervención asignada era el encargado de establecer el pronóstico neurológico, medida que, de ser tomada en la práctica clínica habitual, podría minimizar la retirada de medidas de soporte vital de manera precoz en pacientes que podrían sobrevivir con buen pronóstico neurológico.

Como conclusión, este estudio grande y con un diseño adecuado no encontró diferencias entre la hipotermia terapéutica (temperatura objetivo 33 °C) comparada con la normotermia con tratamiento precoz de la fiebre (temperatura objetivo ≤ 37,8 °C) en pacientes en coma tras PCEH con ritmo desfibrilable. Con los datos que tenemos hasta ahora, parece claro que en este tipo de pacientes es necesario evitar la hipertermia, pero todavía quedan dudas sobre cuál es la temperatura objetivo adecuada. A pesar de no ser objetivos del estudio, también pone de relieve la importancia de una RCP de calidad de manera precoz, una estratificación del pronóstico neurológico de manera independiente y experta, y el establecimiento de protocolos para los cuidados críticos tras PCEH, para replicar las altas tasas de supervivencia del estudio.

.@jasensionog: "Este estudio pone de relieve la importancia de una RCP de calidad precoz, una estratificación del pronóstico neurológico de manera independiente y experta, y el establecimiento de protocolos para cuidados críticos tras PCEH". #BlogSEC Tuitéalo

Referencia

Hypothermia versus normothermia after out-of-hospital cardiac arrest

  • Josef Dankiewicz, Tobias Cronberg, Gisela Lilja, Janus C. Jakobsen, Helena Levin, Susann Ullén, Christian Rylander, Matt P. Wise, D.Phil., Mauro Oddo, Alain Cariou, Jan Bělohlávek, Jan Hovdenes, Manoj Saxena, Hans Kirkegaard, Paul J. Young, Paolo Pelosi, Christian Storm, Fabio S. Taccone, Michael Joannidis, Clifton Callaway, Glenn M. Eastwood, Matt P.G. Morgan, Per Nordberg, David Erlinge, Alistair D. Nichol, Michelle S. Chew, Jacob Hollenberg, Matthew Thomas, Jeremy Bewley, Katie Sweet, Anders M. Grejs, Steffen Christensen, Matthias Haenggi, Anja Levis, Andreas Lundin, Joachim Düring, Simon Schmidbauer, Thomas R. Keeble, Grigoris V. Karamasis, Claudia Schrag, Edith Faessler, Ondrej Smid, Michal Otáhal, Marco Maggiorini, Pedro D. Wendel Garcia, Paul Jaubert, Jade M. Cole, Miroslav Solar, Ola Borgquist, Christoph Leithner, Samia Abed-Maillard, Leanlove Navarra, Martin Annborn, Johan Undén, Iole Brunetti, Akil Awad, Peter McGuigan, Roy Bjørkholt Olsen, Tiziano Cassina, Philippe Vignon, Halvor Langeland, Theis Lange, Hans Friberg, Niklas Nielsen, for the TTM2 Trial Investigators.
  • N Engl J Med. 2021 Jun 17;384(24):2283-2294.

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