La miocardiopatía dilatada no isquémica (MCD) es una entidad que se engloba dentro de las cardiopatías familiares, ya que hasta en un 40% de los casos se considera de origen familiar. Su prevalencia aproximada en la población general es de entre 1:250 a 1:2500 casos, y constituye la causa más frecuente de insuficiencia cardiaca en jóvenes y la primera causa de trasplante cardiaco en la actualidad. Además, se asocia a un alto riesgo de muerte súbita al ser sustrato de arritmias ventriculares.
La aplicación de técnicas de secuenciación masiva de ADN ha permitido en los últimos años el descubrimiento de múltiples genes asociados al desarrollo de la enfermedad, y hay evidencia que apoya que el curso clínico depende del gen afecto. Por ejemplo, se ha descrito que mutaciones en laminina A/C (LMNA) se asocian a miocardiopatía dilatada con alto riesgo de eventos arrítmicos, bloqueo auriculoventricular y de insuficiencia cardiaca avanzada.
Una característica de la MCD es que el fenotipo y la expresividad es variable, lo que se ha explicado por tres motivos principales: el primero consiste en la heterogeneidad genética, ya que mutaciones en distintos genes producen la misma enfermedad; el segundo es la variación alélica ya que puede haber mutaciones diferentes en el mismo gen; y el tercero consiste en la influencia de factores ambientales o exposiciones, como el alcohol o la quimioterapia cardiotóxica.
El presente trabajo consistió en un estudio multicéntrico, observacional y retrospectivo realizado en colaboración entre las unidades de cardiopatías familiares de 20 centros hospitalarios españoles, entre 2015 y 2020. La cohorte estaba formada por 1.005 pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica mayores de 15 años, a los que se realizó estudio genético con un panel next-generation sequencing (NGS) que incluía más de 50 genes. El objetivo primario fue un combinado de eventos cardiovasculares, compuesto por el desarrollo de insuficiencia cardiaca terminal, arritmias ventriculares o un accidente cerebrovascular agudo. Los objetivos secundarios fueron el desarrollo de insuficiencia cardiaca terminal, definido como la mortalidad por insuficiencia cardiaca, trasplante cardiaco o implante de asistencia ventricular; arritmias ventriculares, definido como muerte súbita, taquicardia ventricular sostenida o descarga apropiada del desfibrilador automático implantable (DAI); y el remodelado inverso ventricular izquierdo, definido como la normalización de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo a > 50% o un aumento absoluto > 10%.
De los 1.005 pacientes, un 37% tenía un estudio genético positivo con presencia de variantes patogénicas o probablemente patogénicas, un 38,7% tenía estudio genético negativo, y un 24,3% tenía variantes de significado incierto que se incluyeron en el análisis en el grupo de genética negativa. La mutación más frecuente fue en el gen de la titina (TTN), hallada en un 38,74% del total de casos positivos.
Se comprobó que hubo una mayor incidencia de eventos adversos cardiovasculares en el grupo de pacientes con genética positiva respecto a aquellos con estudio genético negativo (31,7% frente al 19,8%; p < 0,05), así como una mayor incidencia de insuficiencia cardiaca terminal y de arritmias ventriculares. Los pacientes con genética positiva desarrollaron menor remodelado inverso de ventrículo izquierdo respecto a los pacientes con genética negativa. Con estos datos, los autores sugieren que la presencia de alteraciones genéticas patogénicas/probablemente patogénicas confiere un peor pronóstico a la enfermedad.
Comentario
Se trata del primer estudio que demuestra que ser portador de variantes genéticas, o al menos de las variantes genéticas patogénicas conocidas en la actualidad, se asocia a un peor curso clínico en la MCD comparado con pacientes con resultado genético negativo.
A pesar de ello, destaca la heterogeneidad en el desarrollo de eventos en función del grupo funcional genético afectado. De esta forma, las mutaciones en genes nucleares (LMNA), desmosómicos (DSP) o del citoesqueleto (FLNC) se asocian a alto riesgo de eventos arrítmicos o de insuficiencia cardiaca, mientras que mutaciones en TTN tienen una incidencia de eventos similar a pacientes con genética negativa, e incluso mayor desarrollo de remodelado inverso de ventrículo izquierdo.
Respecto a las limitaciones principales, a destacar las propias de un estudio observacional y retrospectivo, el número limitado de pacientes con mutaciones en algunos grupos funcionales genéticos, y el alto porcentaje de pacientes con variantes genéticas comparado con series publicadas previamente, aspecto probablemente explicado por ser una cohorte reclutada de unidades específicas de cardiopatías familiares. Sin embargo, el estudio es muy interesante ya que confirma que existe un sustrato genético importante en la MCD, y sugiere que probablemente en un futuro sea importante conocer la base genética de la enfermedad en cada paciente para ofrecer un manejo personalizado de la enfermedad.
Referencia
Association of genetic variants with outcomes in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy
- Luis Escobar-Lopez, Juan Pablo Ochoa, Jesús G. Mirelis, María Ángeles Espinosa, Marina Navarro, María Gallego-Delgado, Roberto Barriales-Villa, Ainhoa Robles-Mezcua, María Teresa Basurte-Elorz, Laura Gutiérrez García-Moreno, Vicente Climent, Juan Jiménez-Jaimez, María Victoria Mogollón-Jiménez, Javier Lopez, María Luisa Peña-Peña, Ana García-Álvarez, María Brion, Tomas Ripoll-Vera, Julián Palomino-Doza, Coloma Tirón, Uxua Idiazabal, Maria Noël Brögger, Soledad García-Hernández,, María Alejandra Restrepo-Córdoba, Esther Gonzalez-Lopez, Irene Méndez, María Sabater, Eduardo Villacorta, José M. Larrañaga-Moreira, Ana Abecia, Ana Isabel Fernández, José M. García-Pinilla, José F. Rodríguez-Palomares, Juan Ramón Gimeno-Blanes, Antoni Bayes-Genis, Enrique Lara-Pezzi, Fernando Domínguez, Pablo Garcia-Pavia.
- J Am Coll Cardiol. 2021 Oct, 78 (17) 1682-1699.
