El ensayo TRITON (Eficacia y seguridad de la triple combinación oral frente a la doble combinación oral de inicio en pacientes con diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar; NCT 02558231) fue un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, fase 3b, que evaluó el tratamiento combinado triple oral inicial (macitentán, tadalafilo y selexipag) frente a tratamiento combinado doble oral inicial (macitentán, tadalafilo y placebo) en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) —idiopática, heredable, inducida por fármacos o tóxicos, o asociada a otras entidades como enfermedades del tejido conectivo, VIH o cardiopatías congénitas— diagnosticados de novo (confirmada mediante cateterismo derecho en los 6 meses previos a la aleatorización), y que nunca antes se habían encontrado bajo tratamiento vasodilatador.
La variable-resultado primaria fue el cambio en las resistencias vasculares pulmonares (RVP) en la semana 26, expresada como ratio con respecto a las basales. Las variables-resultado secundarias incluyeron el cambio en la semana 26 de la distancia caminada en el test de la marcha de 6 minutos (TM6M), de los niveles de NT-proBNP, y de otras variables obtenidas del cateterismo derecho respecto a los valores registrados basalmente. Asimismo, se incluyó un endpoint combinado denominado “eventos de progresión de la enfermedad” que comprendía: la muerte por cualquier causa, la hospitalización por empeoramiento de la HAP, el inicio de prostanoides por empeoramiento de la HAP o el “empeoramiento clínico”, definido como un descenso en el TM6M por encima del 15% más una clase funcional III o IV. Estos eventos de progresión de la enfermedad fueron registrados durante todo el llamado “periodo de observación principal”, esto es, hasta que el último paciente aleatorizado completó la semana 26.
Así, se incluyeron 123 pacientes en el grupo de triple terapia y 124 en el de doble terapia iniciales. Con una edad media de 59,9 años, la mayoría de los pacientes fueron mujeres (75,7%), padecían HAP idiopática (46,6%) o HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo (34,4%), y se encontraban en clase funcional III o IV (79,8%). Caminaron una media de 346 metros en el TM6M basal, y en el cateterismo derecho previo a la aleatorización presentaron una presión arterial pulmonar media de 52,1 mmHg, unas RVP de 12,0 unidades de Wood y un índice cardiaco de 2,2 l/min/m2.
Para la semana 26 ambas estrategias de tratamiento redujeron las RVP con respecto a las registradas basalmente (hasta el 54% y el 52%, respectivamente), sin hallarse diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (ratio de las medias geométricas 0,96; intervalo de confianza del 95%: 0,86-1,07; p = 0,42). También mejoraron en la semana 26 el TM6M (+55,0 m y +56,4 m, respectivamente) y los niveles de NT-proBNP (medias geométricas de la ratio entre valores basales y los de la semana 26, 0,26 y 0,25, respectivamente), pero sin hallarse tampoco diferencias entre los dos grupos. Otros parámetros hemodinámicos también mejoraron en ambos grupos, sin diferencias entre sí. Los eventos de progresión de la enfermedad hasta el final del periodo de observación principal fueron menos numerosos, aunque no de forma significativa, bajo la triple terapia inicial frente a la doble terapia inicial (16 pacientes —13,0%— en el brazo de la triple combinación tuvieron un primer evento de progresión de la enfermedad, mientras que 27 —21,8%— lo tuvieron en el brazo de la doble terapia, lo que equivale a una hazard ratio de 0,59; intervalo de confianza del 95%: 0,32-1,09).
En cuanto a la seguridad, los eventos adversos más comunes incluyeron la cefalea, diarrea y náuseas, siendo todos ellos más frecuentes en el grupo de la triple terapia. El 42,9% de los pacientes con triple terapia inicial y el 31,5% con doble terapia inicial experimentaron al menos un evento adverso considerado significativo. Del total, 19 pacientes (16,0%) discontinuaron selexipag y 17 (14,2%) el placebo.
Por último, en un análisis exploratorio post hoc de todos los eventos, incluyendo los recurrentes, en el periodo de observación principal ocurrieron 31 eventos en el grupo de triple terapia inicial y 67 en el grupo de doble terapia. Finalmente fallecieron 2 pacientes en el primero y 9 en el segundo.
Como conclusión, en el ensayo TRITON las dos estrategias de tratamiento inicial en pacientes recién diagnosticados de HAP (triple combinación oral frente a doble combinación oral), consiguieron reducir las RVP en la semana 26 de forma destacada, sin hallarse diferencias significativas entre ambas. Los análisis exploratorios sugieren posibles indicios de un mejor pronóstico a largo plazo con la triple terapia inicial frente a la doble terapia.
Comentario
La HAP es una enfermedad caracterizada por un remodelado progresivo de la vasculatura pulmonar, consecuencia de diversos mecanismos fisiopatológicos, algunos de los cuales sirven en la actualidad de dianas terapéuticas. Estas dianas son: la vía del óxido nítrico, la vía de la endotelina y la vía de las prostaciclinas. En la última década hemos experimentado un cambio en el paradigma del tratamiento de esta enfermedad, adquiriendo un papel cada vez más relevante el tratamiento combinado dirigido a múltiples vías simultáneamente, incluso desde el primer momento que se diagnostica la enfermedad. De hecho, en las guías europeas de 2015, así como en el posterior 6º Simposio Mundial de Niza, se recomienda que en pacientes no respondedores a calcio-antagonistas de bajo y moderado riesgo pronóstico se traten desde el inicio con una doble combinación oral que incluya a un antagonista del receptor de la endotelina (ARE) y un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (IPDE-5), tras haberse demostrado en el estudio AMBITION que dicha estrategia retrasa la progresión de la enfermedad e infiere un mejor pronóstico comparado con la estrategia anteriormente seguida, esto era, iniciar con monoterapia e ir añadiendo fármacos según respuesta.
No obstante, aun incluso con este tratamiento combinado doble desde el inicio, en numerosos pacientes puede seguir existiendo progresión o insuficiente mejoría, requiriendo un tratamiento todavía más agresivo. En este contexto, y basado en datos del ensayo GRIPHON, selexipag (un agonista selectivo del receptor de la prostaciclina) puede ser una buena elección para mejorar el pronóstico en pacientes que basalmente se encontraban bajo doble terapia y no se hallan en alto riesgo (en cuyo caso se siguen recomendando prostanoides parenterales). Sin embargo, hasta ahora no existían datos directos que compararan una estrategia basada en el inicio con tratamiento combinado doble (la recomendada actualmente) frente a una basada en el inicio con tratamiento combinado triple.
Es por ello que los resultados del ensayo TRITON se esperaban con gran interés entre la comunidad dedicada a la HAP. Se trata de la primera comparación aleatorizada, controlada con placebo, entre triple combinación oral frente a doble combinación oral de inicio en pacientes incidentes con HAP. Se nos presenta así un estudio riguroso, con varias fortalezas, entre las que destacan:
- Los criterios de inclusión aseguraban que la población tenía enfermedad moderada a grave, encontrándose la mayoría de los pacientes en clase funcional III o IV de la Organización Mundial de la Salud y presentando características clínicas de intermedio-alto riesgo.
- Los pacientes debían no padecer comorbilidades cardiacas o pulmonares que pudieran traducirse en hipertensión pulmonar de otros grupos etiológicos.
- El inicio y la titulación de los fármacos fueron estrictamente determinadas por protocolo, para asegurar que la triple terapia se administraba en el periodo indicado y no de una forma “secuencial”. Este último punto es importante, ya que el inicio de los fármacos para HAP requieren una monitorización cuidadosa por los limitantes efectos secundarios que pueden acarrear, lo que pueden llegar a conllevar una discontinuación prematura de los mismos.
Pero, para sorpresa de muchos, el objetivo principal no se cumplió: la triple terapia no mejoró el cambio en las resistencias vasculares pulmonares a las 26 semanas comparado con la combinación estándar. Asimismo, los pacientes en ambos grupos mostraron reducciones similares en el estatus hemodinámico y en los niveles de NT-proBNP, así como ganancias similares en el TM6M. No obstante, los autores hacen énfasis en los indicios procedentes de los análisis exploratorios, que sugieren que la triple terapia inicial podría disminuir los eventos clínicos a largo plazo (hospitalizaciones o empeoramiento de la HAP y la muerte), y los achacan en la discusión del artículo a una posible mayor durabilidad de las mejorías en el estatus hemodinámico y en los parámetros funcionales, que pudieran perdurar más allá de las 26 semanas, entre los pacientes con la triple terapia inicial. Sin embargo, no debe olvidarse que TRITON no fue diseñado para hallar diferencias entre eventos clínicos, y no tuvo ni la potencia estadística ni el tiempo de seguimiento necesario, como para confirmar o refutar la hipótesis de un posible beneficio de la triple terapia inicial en el pronóstico de los pacientes con HAP. Así, habrá que esperar a futuros estudios diseñados específicamente para tal fin.
En un editorial acompañante al artículo, Jane A. Leopold reprocha asimismo la ausencia de datos directos acerca de la función del ventrículo derecho (VD). Y es que, aunque se estudiaron marcadores subrogados de la función del VD como el estatus hemodinámico y el NT-proBNP, no se llevaron a cabo estudios de imagen cardiaca. Es conocido que disminuciones en las RVP modestas pueden conllevar efectos impredecibles en la estructura y función del VD. Además, un estudio pormenorizado de la función del VD podría haber reportado una visión mecanística de las tendencias observadas acerca de los eventos de progresión de la enfermedad y de la mortalidad. Y es que la función del VD y su remodelado, determinados mediante diversos parámetros de imagen cardiaca, son conocidos predictores de eventos en pacientes con HAP.
En resumen, aunque TRITON no llegó a su endpoint primario, es probable que no se haya cerrado la puerta a futuros ensayos aleatorizados de triple terapia en pacientes con intermedio-alto riesgo. La tendencia a una menor progresión de la enfermedad, así como la ausencia de problemas alarmantes relacionados con la seguridad para un inicio simultáneo con triple terapia, respaldan la continuidad de esta línea de investigación. Pero como reporta Leopold, estos ensayos deberán incluir una evaluación directa de la función del VD en el protocolo del estudio, así como análisis secundarios para detectar diferencias entre subgrupos, e implementar prácticas más efectivas para iniciar y titular los tres fármacos, con vistas a mitigar la discontinuación temprana. Finalmente, no deberá olvidarse la evaluación de la experiencia de los propios pacientes, ya que el éxito de cualquier régimen terapéutico recae en gran medida en lo que más les importa: el alivio de sus síntomas y la mejora en su calidad de vida. Solo cuanto todos estos factores sean tenidos en cuenta, sabremos si “más” es definitivamente “mejor”.
Referencia
Three-versus two-drug therapy for patients with newly diagnosed pulmonary arterial hypertension
- Chin KM, Sitbon O, Doelberg M, Feldman J, Gibbs JSR, Grünig E, Hoeper MM, Martin N, Mathai SC, McLaughlin VV, Perchenet L, Poch D, Saggar R, Simonneau G, Galiè N.
- J Am Coll Cardiol. 2021;78(14):1393-1403.
