El REVEAL fue el primer estudio aleatorizado que demostró que añadir el tratamiento con inhibidores de la proteína transportadora de ésteres de colesterol al tratamiento intensivo con estatinas, reduce los eventos coronarios mayores. Ahora se presentan los resultados de eficacia y seguridad de un seguimiento adicional de 2 años tras interrumpir el tratamiento aleatorizado con anacetrapib o placebo en el estudio REVEAL.
Se incluyeron un total de 30.449 adultos con antecedentes de enfermedad vascular aterosclerótica y se aleatorizaron a anacetrapib 100 mg/día o placebo, añadido al tratamiento con estatina. Terminado el periodo de tratamiento asignado al azar, 26.129 supervivientes se incluyeron en un periodo de seguimiento ciego al tratamiento que habían recibido. Durante este estudio de seguimiento posensayo clínico no se realizaron análisis lipídicos ni examen físico de los pacientes.
El objetivo primario fue el primer evento coronario mayor posaleatorización (compuesto de muerte cardiovascular, infarto aguo de miocardio [IAM], revascularización coronaria) durante el periodo del ensayo y durante el periodo posensayo clínico, con un análisis por intención de tratar. La asignación a anacetrapib se asoció con una reducción significativa del primer evento coronario mayor (10,8% frente al 11,9%; rate ratio [RR] 0,91; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,85-0,97; p = 0,004). Durante el seguimiento posensayo, hubo una reducción significativa adicional en los primeros eventos coronarios mayores entre los pacientes que originalmente habían sido aleatorizados a anacetrapib (4,3 frente al 5,3%; RR 0,80; IC 95%: 0,71-0,90; p < 0,001). Como consecuencia, durante el seguimiento combinado con una mediana de 6,3 años, el tratamiento con anacetrapib resultó en una reducción proporcional significativa del 12% de un primer evento coronario mayor (14,1 frente al 15,9%; RR 0,88; IC 95%: 0,83-0,93; p < 0,001) con reducciones proporcionales mayores observadas en los últimos años de seguimiento. La reducción absoluta en eventos coronarios mayores de 1,1% (IC 95%: 0,4-1,8%) al final del ensayo clínico se incrementó a 1,8% (IC 95%: 1,0-2,6%) al final del periodo combinado de seguimiento. Los efectos de anacetrapib en eventos coronarios mayores fueron similares entre subgrupos de pacientes. No se observaron diferencias significativas en mortalidad de cualquier causa, cáncer u otros eventos adversos graves. El seguimiento de eventos se consiguió para 25.784 pacientes (99%).
Comentario
El anacetrapib es un potente inhibidor de la proteína transportadora de ésteres de colesterol que incrementa los niveles circulantes de HDL y reduce los niveles de colesterol no-HDL. Es muy lipofílico y se acumula en el tejido adiposo durante la dosificación continua, creando una reserva que lleva a su eliminación lenta a la circulación periférica. Como consecuencia, efectos residuales en la modificación de lípidos, aunque sustancialmente reducidos, se pueden observar años después de haber suspendido un tratamiento prolongado.
Los efectos lipídicos de anacetrapib en la visita final de seguimiento del ensayo clínico fueron una media de un incremento en 44 mg/dl de colesterol HDL y una reducción de 17mg/dl de colesterol no-HDL, en aquellos que habían recibido el tratamiento.
Los efectos beneficiosos de anacetrapib en eventos coronarios mayores se incrementaron con el seguimiento a más largo plazo, sin que aparecieran eventos adversos de morbilidad o mortalidad no vascular. Estos resultados reflejan la importancia de un tratamiento y seguimiento suficientemente largo en ensayos con fármacos modificadores de lípidos para evaluar todos sus beneficios y daños potenciales.
Los resultados de este estudio contrastan con los obtenidos con otros inhibidores de la proteína transportadora de ésteres de colesterol, como el ILLUMINATE con torcetrapib (incremento de eventos cardiovasculares probablemente debido a un aumento en la presión arterial), Dal-OUTCOMES con dalcetrapib (falta de eficacia), ACCELERATE con evacetrapib (efectos en lípidos similares a anacetrapib pero su estudio incluyó menor número de pacientes y menor tiempo de seguimiento). La seguridad de anacetrapib se evaluó en pacientes de alto riesgo en el estudio DEFINE, y REVEAL confirmó la seguridad de este fármaco (se observaron ligeros incrementos en las cifras de presión arterial [0,7 mmHg y 0,3 mmHg en TA sistólica y distólica respectivamente] durante el estudio REVEAL, sin que se registraran nuevos casos de hipertensión durante el seguimiento posterior).
El mecanismo mediante el cual anacetrapib reduce el riesgo de eventos coronarios mayores no está bien establecido. De acuerdo con los grandes metaanálisis de los estudios con estatinas, por cada disminución de colesterol LDL de 38,7 mg/dl el riesgo de eventos vasculares mayores se reduce en aproximadamente un 20%. Aplicando el mismo cálculo, la reducción del 17% de c-LDL conllevaría una reducción relativa de riesgo del orden del 10%, lo cual prácticamente coincide con el resultado obtenido. Este hallazgo reduce la posibilidad de que otros efectos propios del anacetrapib estén jugando un papel importante en la reducción del riesgo cardiovascular observado. En especial, resaltar que el importante incremento de c-HDL parece no tener impacto en la reducción del riesgo, lo cual es concordante con lo conocido hasta el momento sobre las otras opciones terapéuticas para incrementar el c-HDL.
Referencia
Long-term safety and efficacy of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease
- Sammons E, Hopewell JC, Chen F, Stevens W, Wallendszus K, Valdes-Marquez E, Dayanandan R, Knott C, Murphy K, Wincott E, Baxter A, Goodenough R, Lay M, Hill M, Macdonnell S, Fabbri G, Lucci D, Fajardo-Moser M, Brenner S, Hao D, Zhang H, Liu J, Wuhan B, Mosegaard S, Herrington W, Wanner C, Angermann C, Ertl G, Maggioni A, Barter P, Mihaylova B, Mitchel Y, Blaustein R, Goto S, Tobert J, DeLucca P, Chen Y, Chen Z, Gray A, Haynes R, Armitage J, Baigent C, Wiviott S, Cannon C, Braunwald E, Collins R, Bowman L and Landray M; on behalf of the REVEAL Collaborative Group.
- European Heart Journal (2021) 00, 1-9.
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