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Estudio REPAIR: efecto de macitentán en la estructura y la función del VD en la HAP

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La mayoría de las muertes en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) ocurren como consecuencia del fallo del ventrículo derecho (VD). De entre las pruebas no invasivas que pueden realizarse para la evaluación de su remodelado y función, la resonancia magnética cardiaca (RMC) está considerada como la más precisa. Es más, varias de las medidas sobre la función y estructura del VD obtenidas mediante esta técnica han demostrado ser factores pronósticos en pacientes con HAP. Sin embargo, RMC no se utiliza de forma rutinaria en los ensayos clínicos de esta patología.

El estudio REPAIR (Right vEntricular remodeling in Pulmonary ArterIal hypeRtension) evaluó el efecto de macitentán sobre parámetros de estructura y funcionalidad del ventrículo derecho, así como sobre la hemodinámica, en pacientes con HAP.

Se trató de un estudio abierto, de un solo brazo, multicéntrico, fase 4, que evaluó el efecto de macitentán 10 mg oral, en presencia o no de inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (IPDE-5). La duración inicialmente establecida fue de 52 semanas, si bien la naturaleza jerárquica del estudio permitía que, si las variables-resultado primarias tenían resultados positivos para la semana 26, este pudiera interrumpirse precozmente, lo que acabó ocurriendo. Las variables-resultado primarias fueron el cambio desde el periodo basal hasta la semana 26 en el stroke volumen (de aquí en adelante, “volumen-latido”) determinado por RMC; y el cambio en las resistencias vasculares pulmonares (RVP), determinadas mediante cateterismo derecho. Las medidas de eficacia se estudiaron en todos los pacientes de los que se disponía de los datos basales y de la semana 26 para ambas variables-resultado primarias.

En un análisis intermedio preespecificado en 42 pacientes, ambas variables-resultado primarias fueron confirmadas, por lo que el reclutamiento se paró y el estudio se declaró positivo. Así, el análisis final se realizó sobre 71 pacientes, que tenían una mediana de edad de 45 años, el 80,3% eran mujeres, y el 59,2% correspondían a HAP idiopáticas.  La mayoría se encontraban en clase funcional II (47,9%) o III (50,7%), y el macitentán se inició como monoterapia en el 23,9%, sobre una base de IPDE-5 estable en el 38,0%, y simultáneamente con un IPDE-5 en otro 38,0%.

Como resultados principales, el volumen-latido del VD aumentó en 12 ml (intervalo de confianza al 96% 8,4-15,6 ml; p < 0,0001) y las RVP disminuyeron un 38% (intervalo de confianza al 99%: 31-44%, p < 0,0001) en la semana 26. También se observaron cambios positivos significativos en la mayoría de variables-resultado de RMC tanto secundarias (fracción de eyección del VD, volumen telesistólico del VD, masa del VD) como exploratorias (volumen-latido del ventrículo izquierdo -VI-, volumen telediastólico del VI, fracción de eyección del VI y masa del VI), así como hemodinámicos y funcionales secundarios (test de la marcha de 6 minutos y clase funcional NYHA) y exploratorios (NT-proBNP, PAPm, índice cardiaco) en la semana 26. Las mejorías en todas estas variables de ventrículos tanto derecho como izquierdo, así como de los parámetros funcionales, se mantuvieron en la semana 52. La seguridad (n = 87) fue consistente con ensayos clínicos previos, con solo 7 pacientes debiendo discontinuar el fármaco de estudio por efectos adversos.

Dr. Víctor Becerra: "En el estudio REPAIR, el tratamiento con macitentán resultó en mejorías significativas en parámetros de función y estructura del ventrículo derecho obtenidos mediante RMC en pacientes con HAP". #BlogSEC Tuitéalo

Comentario

Se trata de un estudio con múltiples fortalezas. La principal, es uno de los estudios prospectivos más grandes en incluir variables-resultado primarias relacionadas con parámetros de función del VD obtenidos de la RMC. Además, se incluyeron solo pacientes con HAP del Grupo 1 de la OMS, lo que ayuda a mantener la homogeneidad de la población. Como limitación principal se encuentra el hecho de no conocer si los resultados de parámetros de RMC obtenidos son en realidad clínicamente relevantes. Y es que con solo 4 pacientes experimentando progresión de la enfermedad en este estudio, es difícil establecer relaciones con el pronóstico. Para dar peso a los hallazgos numéricos, los autores presentaron una comunicación oral en el congreso del American College of Cardiology de 2021 en la que se reportaban los tamaños del efecto estandarizados de todas estas variables-resultado, con d´s de Cohen iguales o superiores a 0,8 (“cambio importante”) en todos ellos menos en el test de la marcha (que presentaba un “cambio moderado”).

 Así, los autores de este estudio presentan tres conclusiones principales: 1) El macitentán mejoró la función y estructura del VD objetivados mediante parámetros obtenidos de la RMC y de la hemodinámica, lo que sugiere que este fármaco puede contribuir al remodelado reverso del VD en pacientes con HAP; 2) a largo plazo (52 semanas) se mantuvieron estas mejoras; y 3) la consistencia de los resultados obtenidos de la RMC otorgan a esta técnica de imagen no invasiva una potencial relevancia clínica en HAP.

Este último punto es especialmente significativo. Como todos sabemos, se trata de una técnica más cara y que consume más tiempo respecto a otras como la ecocardiografía, pero su resolución temporo-espacial superior le concede un coste-beneficio favorable. Además, los datos obtenidos han demostrado ser reproducibles, tener valor pronóstico y ayudar a la estratificación de riesgo en pacientes con HAP. Por último, en un comentario acompañante a este artículo, B. Freed propone que añadir parámetros de la RMC a los futuros ensayos clínicos podría ayudar a comprender los mecanismos mediante los cuales los nuevos fármacos actúan sobre el VD, ya que está demostrado que el remodelado no ocurre necesaria ni exclusivamente como consecuencia del descenso de las RVP. Por último, dicha inclusión permitiría determinar unos límites clínicamente relevantes de los diferentes parámetros, de forma que en el futuro pudieran servir a los clínicos de guía para valorar la respuesta al tratamiento de sus pacientes con HAP.

Dr. Víctor Becerra: "Añadir variables relacionadas con RMC a los futuros ensayos clínicos de fármacos en HAP, podría ayudar a mejorar la comprensión de los mecanismos mediante los cuales estos actúan sobre el VD". #BlogSEC Tuitéalo

En definitiva, el estudio REPAIR no solo demostró el efecto beneficioso de macitentán sobre el VD, sino que además puede contribuir a abrir la puerta a las variables obtenidas de la RMC en los futuros ensayos clínicos con fármacos para la HAP.

Referencia

The REPAIR study: effects of macitentan on RV structure and function in pulmonary arterial hypertension

  • Vonk Noordegraaf A, Channick R, Cottreel E, Kiely DG, Marcus JT, Martin N, Moiseeva O, Peacock A, Swift AJ, Tawakol A, Torbicki A, Rosenkranz S, Galiè N.
  • JACC Cardiovasc Imaging. 2022;15(2):240-253.

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