El PACIFIC-AF es un ensayo clínico en fase II, multicéntrico (93 centros de 14 países de Europa, Norte América y Japón), aleatorizado, con doble ciego y doble enmascaramiento, que compara apixabán a dosis estándar con 2 dosis de asundexian (20 o 50 mg una vez al día, vía oral), un inhibidor potente y directo del factor XI activado (FXIa).
Se incluyeron pacientes con edad igual o superior a 45 años, fibrilación auricular (FA) y alto riesgo tromboembólico (CHA2DS2-VASc al menos 2 en hombres y 3 en mujeres), que no tomaran previamente anticoagulantes o que presentaran algún factor de riesgo de sangrado de los siguientes: historia de hemorragia que requiriera atención médica en el último año, filtrado glomerular estimado entre 30-50 ml/min/1,73 m2 o con indicación de aspirina. Se excluyeron pacientes con prótesis valvulares mecánicas, estenosis mitral, filtrado glomerular estimado menor de 30 ml/min, insuficiencia hepática Child-Pugh B o C, tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) en los 30 días previos al screening, anticoagulación por motivos distintos a la FA, y el uso de AINE, antiagregantes (solo se permitió ácido acetilsalicílico [AAS] hasta 100 mg diarios) o inhibidores/inductores potentes del CYP 3A4.
El objetivo primario fue el combinado de sangrados mayores y sangrados no mayores clínicamente relevantes según la clasificación ISTH. Se incluyeron en el análisis todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del estudio. El periodo de análisis abarcó el tiempo durante el cual los pacientes recibieron tratamiento activo (12 semanas) hasta la visita de seguimiento a los 14-21 días de finalizar el mismo.
Tras un cribaje de 862 pacientes se aleatorizaron 755 pacientes, de los que finalmente se incluyeron 753. La edad media fue de 73,7 ± 8,3 años, con un 41% de mujeres, 28,6% con enfermedad renal crónica y un CHA2DS2-VASc medio de 3,9 (1-3).
A las 4 semanas se observó una reducción de 81-92% de los niveles valle del FXIa y del 90-94% de los niveles pico, lo cual supuso una inhibición casi completa.
Las proporciones de incidencia para el criterio principal de valoración fueron de 0,50 (intervalo de confianza del 90%: 0,14-1,68) para asundexian 20 mg, 0,16 (0,01-0,99) para asundexian 50 mg y 0,33 (0,09-0,97) para las dosis agrupadas de asundexian, en comparación con apixabán. También se observó una reducción significativa de cualquier sangrado (incluyendo sangrados menores).
Comentario
La FA es la arritmia sostenida más frecuente y se asocia con un mayor riesgo de muerte, ictus y otros eventos tromboembólicos. Las guías de práctica clínica recomiendan el uso de anticoagulantes orales en pacientes con FA y riesgo tromboembólico moderado o alto, preferentemente con anticoagulantes orales directos, debido a su mejor perfil de eficacia y seguridad respecto a los AVK. A pesar de ello muchos pacientes no se benefician en la actualidad de estas terapias debido a la coexistencia de condiciones clínicas que hacen prohibitivo el riesgo de sangrado. Por este motivo es necesario identificar nuevas dianas terapéuticas que tengan un papel relevante en el inicio o consolidación de la formación de los trombos, pero que a su vez tenga un rol menos importante en la hemostasia de la que tiene la trombina y el factor Xa.
El factor XI forma parte de la vía intrínseca de la coagulación. La deficiencia congénita del factor XI, conocida como hemofilia C o síndrome de Rosenthal, produce una acusada prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada asociándose a trastornos hemorrágicos leves. Los sangrados significativos, si ocurren, suelen ser secundarios a traumatismo de ciertos tejidos, como la orofaringe y el tracto urinario. Sin embargo, los sangrados espontáneos o localizados en el sistema nervioso central, tracto gastrointestinal, articulaciones y músculos son raros en este tipo de deficiencia. En cambio, el factor XI juega un papel en la trombosis. Se ha observado que la deficiencia moderada a grave del FXIa se asocia a un menor riesgo de eventos cardiovasculares. La inhibición del FXIa con distintas terapias (oligonucleótidos antisentido subcutáneos, anticuerpos monoclonales humanos o inhibidores orales) ha demostrado ser útil en la prevención de tromboembolismos venosos con un bajo riesgo de sangrado tras la artroplastia total de rodilla en comparación con las heparinas de bajo peso molecular.
Los autores del estudio destacan 3 resultados del estudio: el asundexian consigue una supresión fiable y similar del FXIa con una sola dosis diaria (20 y 50 mg). Segundo, reduce un 50% el riesgo de sangrados comparado con apixabán. Finalmente, se tolera bien, con una baja tasa de interrupción por efectos secundarios.
Tal como refiere David Gailani en el editorial acompañante del estudio, el PACIFIC-AF es el primer estudio en humanos que muestra una reducción de sangrados con un inhibidor del FXIa en comparación con el tratamiento estándar.
Sin embargo, este estudio tiene limitaciones que deben tenerse en cuenta. Se trata de un ensayo en fase II con insuficiente potencia estadística para evaluar la eficacia en la prevención de eventos tromboembólicos. Los eventos hemorrágicos representaron solo la mitad del número anticipado que se pretendía registrar y no hubo episodios de sangrados mayores. Aunque pueda existir una correlación entre sangrados mayores y no mayores, estos últimos no pueden emplearse como un marcador subrogado. Por ello, la magnitud del efecto sobre los sangrados mayores no puede ser establecida en base a los resultados de este estudio.
Con base en estos hallazgos se justifica el desarrollo del ensayo clínico en fase III OCEANIC-AF para evaluar la eficacia y seguridad del asundexian en pacientes adultos con FA y alto riesgo tromboembólico.
Referencia
- Jonathan P Piccini, Valeria Caso, Stuart J Connolly, Keith A A Fox, Jonas Oldgren, W Schuyler Jones, Diana A Gorog, Václav Durdil, Thomas Viethen, Christoph Neumann, Hardi Mundl, Manesh R Patel, on behalf of the PACIFIC-AF Investigators.
- Lancet 2022;399:1383-90.
