El sacubitrilo/valsartán (inhibidor de la neprilisina y del receptor de angiotensina, INRA) ha demostrado reducir la mortalidad y el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca comparado con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida (< 40%). Sin embargo, hasta la fecha, estos dos tratamientos no han sido comparados en el escenario del infarto agudo de miocardio.
Con la hipótesis de que el sacubitrilo/valsartán es superior al ramipril en la prevención de mortalidad e insuficiencia cardiaca en los pacientes que sufren un infarto de miocardio, los investigadores del ensayo PARADISE-MI diseñan un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y doble ciego comparando ambos tratamientos. Se incluyeron pacientes mayores de 18 años con infarto de miocardio que presentaban disfunción ventricular (FEVI < 40%), congestión pulmonar (clínica y radiográfica, que precisara de tratamiento diurético intravenoso, clasificación Killip-Kimball ≥ 2) al ingreso o ambas; a recibir sacubitrilo/valsartán (97/103 mg respectivamente, dos veces al día) o ramipril (5 mg dos veces al día). El endpoint primario fue un combinado que incluía la muerte de causa cardiovascular o la aparición de insuficiencia cardiaca (ya fuera clínica de insuficiencia cardiaca en el paciente ambulatorio o ingreso por insuficiencia cardiaca).
Se reclutaron un total de 5.661 pacientes, que fueron aleatorizados 1:1 de modo que 2.830 recibieron sacubitrilo/valsartán y 2.831 recibieron ramipril. La mediana de seguimiento fue de 22 meses. El número de eventos para el endpoint primario en el grupo del sacubitrilo/valsartán fue de 338 (13,2%) y en el grupo del ramipril de 373 (13,2%) (hazard ratio [HR] 0,90; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,78-1,04; p = 0,17). En cuanto a los endpoints secundarios: la muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca ocurrió en 308 pacientes (10,9%) frente a 335 pacientes (11,8%) (HR 0,91; IC 95%: 0,78-1,07); la muerte cardiovascular en 168 (5,9%) frente a 191 (6,7%) (HR 0,87; IC 95%: 0,71-1,08); la muerte de cualquier causa 213 (7,5%) frente a 242 (8,5%) (HR 0,88; IC 95%: 0,73-1,05). En cuanto a los endpoints de seguridad el tratamiento hubo de ser interrumpido en 357 pacientes (12,6%) en el grupo del sacubitrilo/valsartán frente a 379 pacientes (13,4%) en el grupo de ramipril con un predominio de hipotensión en el primer grupo y de tos en el segundo.
La conclusión del estudio fue, por tanto, que el sacubitrilo/valsartán, comparado con el ramipril, no se asoció a una disminución significativa del compuesto de muerte cardiovascular o desarrollo de insuficiencia cardiaca en los pacientes con infarto de miocardio (que desarrollaban disfunción ventricular o IC secundaria).
Comentario
El bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona tiene un papel fundamental en el manejo del infarto agudo de miocardio. Desde hace décadas disponemos de estudios con varios inhibidores de la enzima convertidora de angiotenisa (IECA); y uno con un inhibidor del receptor de angiotensina (ARA-II), el valsartán; en el que demuestran beneficio pronóstico en estos pacientes. Es por ello que las diferentes guías de práctica clínica que abordan el manejo del infarto recomiendan su uso (recomendación IA) en casos de fracción de eyección (FEVI) < 40% o insuficiencia cardiaca temprana.
Estos mismos fármacos tienen también un papel principal en el manejo de los pacientes con insuficiencia cardiaca con FEVI reducida. Sin embargo, en este otro escenario, se sabe que la inhibición concomitante del receptor de la neprilisina (inhibidores del receptor de neprilisina y del receptor de angiotensina, INRA) aportan un beneficio en términos de mortalidad y hospitalización por insuficiencia cardiaca, tal y como ya demostró el estudio PARADIGM hace ahora ya 8 años.
El objetivo de los investigadores del estudio PARADISE-MI es ver si, tal y como ocurre en la insuficiencia cardiaca, la inhibición adicional del receptor de neprilisina (asociado a la inhibición del eje renina-angiotensina) también resulta en un beneficio pronóstico en los pacientes con infarto agudo de miocardio.
Para resolver esta cuestión, los investigadores del estudio PARADISE-MI diseñan un estudio de superioridad, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, analizado por intención de tratar y con una muestra de 5.661 pacientes en la que comparan directamente un INRA, el sacubitrilo/valsartán; con un IECA, el ramipril. Como ya se mencionó, la población del estudio fueron pacientes con infarto de miocardio (con y sin elevación del segmento ST) que desarrollaban disfunción ventricular (FEVI < 40%) o insuficiencia cardiaca (clínica, radiológica y que precise de tratamiento diurético intravenoso); además de alguna característica adicional de alto riesgo (edad, función renal, situación Killip-Kimball al ingreso...).
Ambos grupos presentaban unas características basales similares, con una edad media en torno a los 65 años y un predominio del sexo masculino y de raza blanca. La mayoría de los pacientes presentaban un infarto de miocardio con elevación del segmento ST (75%) y con afectación de territorio de la arteria descendente anterior (66%). El 81,4% de los pacientes presentaron disfunción ventricular y el 54% desarrollaron insuficiencia cardiaca en el ingreso. El seguimiento fue de 22 meses de media y el endpoint primario fue un compuesto de mortalidad e insuficiencia cardiaca (hospitalización o episodio ambulatorio). El resultado principal del estudio fue una tasa de eventos de 11,9% frente al 13,2% con una HR de 0,90, un intervalo de confianza (IC 95%) de 0,78-1,04 y un valor de p = 0,17. Por tanto, la conclusión principal del estudio es que el sacubitrilo/valsartán no pudo demostrar superioridad con respecto al ramipril en estos pacientes, en términos de reducción de mortalidad o desarrollo de insuficiencia cardiaca.
En el estudio se incluyeron múltiples endpoints secundarios: mortalidad y/o hospitalización por insuficiencia cardiaca, desarrollo de insuficiencia cardiaca, mortalidad global, mortalidad cardiovascular. Sin embargo, tal y como estaba preespecificado en el diseño del estudio, al no alcanzarse diferencias estadísticamente significativas en el endpoint primario, no se prosiguió con el análisis de significación en el resto de endpoints ni tampoco en los diferentes subgrupos. Sí que se realizó un análisis puramente exploratorio de estas variables incluyendo la hazard ratio y el intervalo de confianza y en todos los endpoints secundarios el resultado fue de intervalos de confianza que incluían el valor de 1.
En cuanto a las limitaciones del estudio, me gustaría remarcar un par de aspectos. Por un lado, la muestra, al igual que ocurre en la mayoría de los estudios cardiológicos, tiene un predominio claro de varones, jóvenes (edad media 65 años) y de raza blanca, que si bien puede ser la habitual en nuestro medio cercano es poco extrapolable en otras regiones. Por otro lado, al detener los análisis secundarios se pierde una parte de la información que hubiera sido importante conocer como, por ejemplo, el comportamiento aislado de los pacientes que además de disfunción ventricular tenían también insuficiencia cardiaca (estos suponían un 35% del total de pacientes incluidos) dado que no es igual el comportamiento de la disfunción ventricular aislada que el de la insuficiencia cardiaca con disfunción ventricular.
No obstante, y a pesar de estas y otras posibles limitaciones, considero que el PARADISE-MI es un estudio con un diseño válido que responde de manera adecuada a la hipótesis que se plantea; y con unos resultados importantes y aplicables que vienen a aportar luz en un escenario muy frecuente en nuestra práctica diaria como son los pacientes con infarto agudo de miocardio y disfunción ventricular.
Referencia
Angiotensin receptor-neprilysin inhibition in acute myocardial infarction
- M.A. Pfeffer, B. Claggett, E.F. Lewis, C.B. Granger, L. Køber, A.P. Maggioni, D.L. Mann, J.J.V. McMurray, J.-L. Rouleau, S.D. Solomon, P.G. Steg, O. Berwanger, M. Cikes, C.G. De Pasquale, C. East, A. Fernandez, K. Jering, U. Landmesser, R. Mehran, B. Merkely, F. Vaghaiwalla Mody, M.C. Petrie, I. Petrov, M. Schou, M. Senni, D. Sim, P. van der Meer, M. Lefkowitz, Y. Zhou, J. Gong, and E. Braunwald, for the PARADISE-MI Investigators and Committees
- N Engl J Med 2021; 385: 1845-55.
