La hipertensión arterial (HTA) crónica durante el embarazo es un trastorno altamente prevalente y que conlleva un importante riesgo de complicaciones durante el mismo (preeclampsia, abruptio placentae, parto pretérmino, bajo peso para la edad gestacional, muerte perinatal), además de incrementar sustancialmente el riesgo de muerte materna, insuficiencia cardiaca, ictus, edema agudo de pulmón o insuficiencia renal aguda. Sin embargo, la ausencia de evidencia acerca del tratamiento antihipertensivo durante el embarazo en términos de reducción de eventos adversos maternos, fetales y neonatales, unida a un posible riesgo de desarrollo de bajo peso para la edad gestacional, ha derivado en una falta de consenso respecto a las recomendaciones sobre a partir de cuándo iniciar tratamiento antihipertensivo.
Por ello se desarrolló el ensayo clínico CHAP, aleatorizado, multicéntrico, abierto, que evaluó el beneficio y la seguridad del tratamiento farmacológico antihipertensivo durante la gestación.
Se aleatorizaron 2.408 mujeres con HTA crónica leve (tanto de nuevo como de previo diagnóstico y definida como presión arterial sistólica 140-159 y/o diastólica 90-109 mmHg) y embarazo no gemelar en la semana < 23 de la gestación para recibir el tratamiento antihipertensivo recomendado durante la misma (primera línea con labetalol o nifedipino de liberación prolongada, alternativamente amlodipino o metildopa) con objetivo de presión arterial < 140/90 mmHg (grupo de tratamiento activo) frente a no recibir tratamiento salvo que se desarrollara hipertensión arterial grave (presión arterial sistólica ≥ 160 y/o diastólica ≥105 mmHg) (grupo control). La cifra objetivo de tratamiento en el grupo control en caso de desarrollarse hipertensión arterial grave también era < 140/90 mmHg. El objetivo primario fue un compuesto de preeclampsia con afectación grave, parto pretérmino < 35 semanas, abruptio placentae o muerte fetal o neonatal. El objetivo de seguridad fue crecimiento intrauterino retardado (definido como peso al nacer < percentil 10 para la edad gestacional). Los objetivos secundarios incluyeron diferentes complicaciones maternas y neonatales, preeclampsia y nacimiento pretérmino (< 37 semanas).
El análisis estadístico del objetivo primario se realizó por intención de tratar, utilizando la técnica de imputación múltiple para el tratamiento de los valores perdidos (por ejemplo, ausencia de la variable “peso al nacer” por retirada del estudio previo al parto). También se realizó un análisis de los casos completos para confirmar la consistencia de los resultados del análisis previo. Se presentan los riesgos relativos (RR) de ambos análisis estadísticos. Respecto a los objetivos secundarios y los análisis por subgrupos, no se realizaron correcciones estadísticas para comparaciones múltiples (que corrigen el incremento que se produce del error alfa o falsos positivos), por lo que estos resultados tienen que ser considerados únicamente como generadores de hipótesis.
En la cohorte final de 2.408 mujeres gestantes, un 78% presentaban diagnóstico de HTA crónica previa al embarazo, 56% y 22% con y sin tratamiento farmacológico, respectivamente. El 22% restante correspondía con HTA crónica de nuevo diagnóstico. La mayoría de los fármacos antihipertensivos prescritos en el grupo de tratamiento activo fueron labetalol (61,7%) y nifedipino (35,6%) y la adherencia al tratamiento reportada fue mayor en estas pacientes, 88,9% frente al 24,4% del grupo control. La diferencia media de presión arterial tras la aleatorización entre los grupos fue pequeña (presión sistólica 129,5 frente a 132,6 mmHg; presión diastólica 79,1 frente a 81,5 mmHg).
La incidencia del objetivo primario fue significativamente menor en el grupo de tratamiento activo frente al control (30,2% frente al 37,0%), con un RR ajustado de 0,82 (0,74; 0,92; p < 0,001) y fue a expensas de una reducción de las incidencias de preeclampsia con afectación grave y parto pretérmino < 35 semanas. El número necesario para tratar para prevenir el objetivo primario fue 14,7 (9,4; 33,7). El objetivo de seguridad de bajo peso para la edad gestacional no difirió de forma significativa entre grupos (11,2% en las mujeres con tratamiento activo frente a 10,4% en el grupo control; RR ajustado 1,04 [0,82; 1,31]; p = 0,76). Las incidencias de los objetivos secundarios compuestos de complicaciones graves maternas y neonatales no fueron significativamente diferentes entre grupos. Las pacientes del grupo de tratamiento activo presentaron una menor incidencia de hipertensión arterial grave (36,1% frente al 44,2%, RR 0,82 [0,74;0,9]), preeclampsia (24,4% frente al 31,1%, RR 0,79 [0,69; 0,89]), parto pretérmino (27,5% frente al 31,4%; RR 0,87 [0,77; 0,99]) y peso al nacer < 2500 g (19,2% frente al 23,1%; RR 0,83 [0,71; 0,97]).
En el análisis por subgrupos preespecificados, únicamente las pacientes con HTA crónica con diagnóstico previo a la gestación y tratamiento farmacológico previo obtuvieron una reducción significativa del objetivo primario (RR 0,73 [0,63-0,86]) y aquellas con un índice de masa corporal ≥ 40 kg/m2 no obtuvieron beneficio significativo (RR 0,98 [0,81-1,19]), aunque el estudio no estaba diseñado para detectar diferencias entre subgrupos.
En resumen, en mujeres gestantes con HTA crónica, un objetivo de tratamiento de presión arterial < 140/90 mmHg se asoció con una disminución de eventos adversos durante el embarazo, sin que esta estrategia aumentara el riesgo de bajo peso para la edad gestacional.
Comentario
Según los datos más recientes de 2019, la prevalencia de HTA crónica durante el embarazo en Estados Unidos se sitúa en el 2,2% y se encuentra en progresivo crecimiento debido al aumento de la edad materna de gestación y a la prevalencia de factores de riesgo asociados con la HTA crónica como el sobrepeso/obesidad. Por ello, y por las potenciales complicaciones muy graves tanto para la madre como para el feto, los resultados del presente ensayo clínico resultan de gran relevancia para la práctica clínica. La realización de estudios científicos en mujeres gestantes presenta especial dificultad metodológica. De hecho, la controversia acerca del tratamiento antihipertensivo durante el embarazo radicaba principalmente en la ausencia de evidencia acerca de la reducción de eventos adversos maternos y neonatales, derivado de la insuficiente potencia estadística de estudios previos. Debido a la preocupación por el desarrollo de crecimiento intrauterino retardado o incluso muerte fetal secundario al descenso de la presión de perfusión placentaria con el tratamiento antihipertensivo, se desarrolló el ensayo clínico multicéntrico abierto CHIPS que demostró que un control más estricto de presión arterial no aumentaba el riesgo de complicaciones fetales; sin embargo, este estudio no estaba diseñado para demostrar potenciales beneficios del tratamiento antihipertensivo. El presente ensayo clínico CHAP confirma estos resultados, ya que no hubo diferencias en el objetivo primario de seguridad de crecimiento intrauterino retardado en el grupo de tratamiento activo y, además, aporta nueva evidencia en términos de reducción de eventos adversos durante la gestación, concretamente, de reducción de las incidencias de preeclampsia con afectación grave y parto pretérmino < 35 semanas.
En este estudio se presentan, además, un amplio número de objetivos secundarios que tienen que ser interpretados con cautela y únicamente como generadores de hipótesis debido a que no se han realizado correcciones estadísticas para comparaciones múltiples (para corregir el riesgo de aumento de falsos positivos que se produce con las mismas). Uno de estos resultados que resulta de especial interés es la reducción de la incidencia de preeclampsia con o sin afectación grave, porque no había sido nunca demostrado en estudios previos, y precisará de confirmación en futuros estudios.
En este sentido, cabe destacar el análisis de subgrupos del objetivo primario, donde no se encontraron diferencias en aquellos pacientes con HTA crónica de nuevo diagnóstico o de diagnóstico previo, pero sin tratamiento farmacológico, ni tampoco para aquellos con índice de masa corporal ≥ 40 kg/m2. Los autores insisten en que el estudio no presentaba poder estadístico suficiente para hallar diferencias entre subgrupos y que serán necesarios más estudios que evalúen el efecto del tratamiento antihipertensivo en estos pacientes.
En comparación a estudios previos de hipertensión arterial en gestantes, la prevalencia de pacientes de raza negra (que asocian una prevalencia de HTA crónica del doble respecto a mujeres de raza blanca, así como un mayor riesgo de complicaciones durante el embarazo) fue muy superior (47,5% frente al 12,5% en el estudio CHIPS). Asimismo, la aleatorización al grupo de tratamiento se produjo a una edad gestacional menor y la duración del tratamiento antihipertensivo fue mayor, lo que podría haber influido en los resultados del estudio.
Las fortalezas del estudio radican en que se trata de un ensayo clínico aleatorizado, con un gran tamaño muestral y multicéntrico, garantizando diversidad de la población incluida. El diseño abierto y la ratio de 12 pacientes evaluadas por cada 1 aleatorizada pueden considerarse como limitaciones del estudio, aunque los autores resaltan que las características de la población incluida frente a la excluida eran similares.
Por tanto, los resultados del ensayo clínico CHAP apoyan el tratamiento farmacológico de la HTA crónica leve durante el embarazo con objetivo < 140/90 mmHg, incluyendo el mantenimiento del tratamiento antihipertensivo establecido. Son necesarios nuevos estudios que validen esta estrategia terapéutica y que evalúen el riesgo de complicaciones a largo plazo para la madre e hijo.
Referencia
Treatment for mild chronic hypertension during pregnancy
- A.T. Tita, J.M. Szychowski, K. Boggess, L. Dugoff, B. Sibai, K. Lawrence, B.L. Hughes, J. Bell, K. Aagaard, R.K. Edwards, K. Gibson, D.M. Haas, L. Plante, T. Metz, B. Casey, S. Esplin, S. Longo, M. Hoffman, G.R. Saade, K.K. Hoppe, J. Foroutan, M. Tuuli, M.Y. Owens, H.N. Simhan, H. Frey, T. Rosen, A. Palatnik, S. Baker, P. August, U.M. Reddy, W. Kinzler, E. Su, I. Krishna, N. Nguyen, M.E. Norton, D. Skupski, Y.Y. El‑Sayed, D. Ogunyemi, Z.S. Galis, L. Harper, N. Ambalavanan, N.L. Geller, S. Oparil, G.R. Cutter, and W.W. Andrews, for the Chronic Hypertension and Pregnancy (CHAP) Trial Consortium.
- N Engl J Med 2022; 386:1781-1792. DOI: 10.1056/NEJMoa2201295.
