El ensayo clínico DIAMOND se presenta como el estudio con mayor número de pacientes y con un seguimiento más largo que evalúa la seguridad y la eficacia de un quelante de potasio en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida (IC-FEr) que reciben tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (iSRAA) y antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM). En concreto, evalúa la eficacia en evitar la hiperpotasemia en estos pacientes y la posibilidad de titular el tratamiento neurohormonal hasta dosis objetivo.
Para ello, los pacientes del ensayo, que debían presentar en el momento de la inclusión o previamente a ella un evento de hiperpotasemia relacionado con el tratamiento con iSRAA, fueron inicialmente incluidos en una fase de run-in de hasta 12 semanas de duración, en la que todos recibían el medicamento del estudio y deberían alcanzar al menos un 50% de la dosis recomendada de iSRAA y 50 mg de ARM (espironolactona o eplerenona).Los pacientes que superaban la fase de run-in eran posteriormente aleatorizados a recibir patiromer o placebo.
De un total de 1.642 pacientes evaluados, 1.195 fueron incluidos en la fase de run-in y 878 (84,6%) cumplieron con el objetivo terapéutico de esta fase. De ellos 439 fueron aleatorizados a recibir patiromer y 439 placebo. El tiempo mediano de seguimiento fue de 27 semanas (rango intercuartílico 13-43 semanas). El ensayo tuvo un resultado positivo para su objetivo primario (variación del potasio en sangre), de tal modo que aquellos pacientes que recibían patiromer tuvieron un incremento significativamente menor de los valores de potasio sérico (+0,03 mmol/l) frente a los pacientes que recibieron placebo (+0,13 mmol/l), con una diferencia media ajustada de -0,10 mmol/l entre grupos (intervalo de confianza del 95%: -0,13, -0,07 ; p < 0,001). Estos resultados se mantuvieron entre los subgrupos preespecificados en el análisis, destacando su mayor impacto en pacientes con un filtrado glomerular estimado < 45 ml/min/1,73 m² (-0,19 mmol/l de variación media, intervalo de confianza del 95%: - 0,26, -0,12). El riesgo de hiperpotasemia, entendida como una caliemia > 5,5 mmol/l, fue también significativamente inferior en los pacientes tratados con patiromer (hazard ratio [HR] 0,63; intervalo de confianza del 95%: 0,45-0,87; p = 0,006), así como la tasa total de eventos por hiperpotasemia (77,7 eventos /100 personas-año en el grupo patiromer frente a 118,2 eventos/100 personas-año; HR 0,66; intervalo de confianza del 95%: 0,53-0,81; p < 0,001).
En cuanto al tratamiento de la insuficiencia cardiaca, se evaluaron por un lado el número de pacientes que debían interrumpir o reducir los ARM y, por otro, el empleo de iSRAA definido por un score que puntuaba entre 0 y 8 puntos según existiese o no el evento muerte, hospitalización por causa cardiovascular o se emplease el 0%, 0 al 50% o más del 50% de la dosis objetivo de iSRAA, ARM o betabloqueantes. Para ambos, el patiromer demostró su beneficio, ya que, en el grupo intervención, el 13,9% de los pacientes tuvieron que reducir o interrumpir los ARM frente al 18,9% del grupo placebo (HR 0,62, intervalo de confianza del 95%: 0,45-0,97: p = 0,006), y el iSRAA score favoreció también al grupo patiromer (1,25; intervalo de confianza del 95%: 1,003-1,564; p = 0,048).
El perfil de seguridad fue similar en ambos grupos, siendo las hipopotasemias leves los más frecuentes (> 10% en cada grupo), seguido de los eventos gastrointestinales (diarrea y estreñimiento).
Comentario
El ensayo clínico DIAMOND es un ejemplo más de cómo la pandemia por COVID-19 ha frustrado los resultados de un estudio que, inicialmente, prometía arrojar luz en la optimización del tratamiento de la IC. Como se observa en los registros de vida real y queda reflejado en las guías de práctica clínica, el tratamiento con dosis objetivo de iSRAA, ARM y betabloqueantes, está asociado a una mejoría pronóstica de los pacientes con IC-FEr y, por lo tanto, debe ser uno de los objetivos terapéuticos. Sin embargo, alcanzar estas dosis de tratamiento puede verse limitado por eventos adversos como la hipotensión excesiva o la hiperpotasemia. La hiperpotasemia es, además, un evento relativamente frecuente, principalmente en los pacientes con más comorbilidades como la enfermedad renal crónica o la diabetes mellitus. De acuerdo con los ensayos clínicos, hasta el 30% de los pacientes pueden presentar hiperpotasemia y esta puede ser recurrente hasta en un 50% de los casos. La prevalencia en vida real es aún más elevada. Los eventos de hiperpotasemia son doblemente peligrosos en el paciente con IC: en primer lugar, por la mortalidad atribuible directamente al efecto tóxico del potasio a nivel cardiaco, y, en segundo lugar, porque, tal y como demuestra la práctica clínica, una vez es interrumpido el tratamiento con ARM o iSRAA por hiperpotasemia, es reintroducido en menos del 25% de los casos.
El patiromer surge como un nuevo agente farmacológico que aumenta la excreción fecal de potasio intercambiándolo por calcio fundamentalmente a nivel del colon. Estudios previos en pacientes con IC y enfermedad renal crónica ya habían probado su eficacia en reducir los eventos de hiperpotasemia y el mantenimiento de iSRAA. Frente al otro moderno quelante del potasio, el ciclosilicato de sodio y zirconio, el patiromer evita la sobrecarga de sodio que podría tener un efecto perjudicial en los pacientes con congestión.
El objetivo inicial de este ensayo era, pues, ambicioso, pertinente y, desafortunadamente aún sin respuesta: evaluar si el mantenimiento del tratamiento con iSRAA y ARM en los pacientes en los que el potasio sérico se mantenía controlado con patiromer tenía beneficio pronóstico en los pacientes con IC. El ensayo DIAMOND viene a demostrar que el patiromer hace aquello para lo que ha sido diseñado mejor que el placebo. Sin embargo, quedándonos con la parte positiva del estudio, hay que señalar que en la fase de run-in, casi el 85% de los pacientes alcanzaron al menos un 50% de la dosis objetivo de iSRAA, y esto representa una proporción relevante teniendo en cuenta que son pacientes con eventos previos de hiperpotasemia o en los que los tratamientos con iSRAA o ARM habían sido modificados debido a hipercaliemia. Asumir que esto puede tener un impacto en el pronóstico de los pacientes entra dentro de lo plausible, pero queda todavía por demostrar.
La pandemia por COVID-19 ha sacado, de momento, al patiromer de las tablas de las futuras guías de práctica clínica y no permite flexibilizar, en extremo, el rígido informe de posicionamiento terapéutico. Lo que nos permite conocer este ensayo es que es una herramienta útil para el tratamiento de la hiperpotasemia crónica, que permite su empleo a largo plazo con seguridad y que la tolerancia es buena. El clínico ha de tener en cuenta, a la hora de utilizarlo, educar al paciente en las peculiaridades que tiene su posología (hay que recordar que deben transcurrir al menos 3 horas entre su ingesta y la toma de otros medicamentos) y monitorizar los niveles de magnesio en el momento inicial del tratamiento.
Referencia
- Javed Butler, Stefan D Anker, Lars H Lund, Andrew J S Coats, Gerasimos Filippatos, Tariq Jamal Siddiqi, Tim Friede, Vincent Fabien, Mikhail Kosiborod, Marco Metra, Ileana L Piña, Fausto Pinto, Patrick Rossignol, Peter van der Meer, Cecilia Bahit, Jan Belohlavek, Michael Böhm, Jasper J Brugts, John GF Cleland, Justin Ezekowitz, Antoni Bayes-Genis, Israel Gotsman, Assen Goudev, Irakli Khintibidze, Joann Lindenfeld, Robert J Mentz, Bela Merkely, Eliodoro Castro Montes, Wilfried Mullens, Jose C Nicolau, Aleksandr Parkhomenko, Piotr Ponikowski, Petar M Seferovic, Michele Senni, Evgeny Shlyakhto, Alain Cohen-Solal, Peter Szecsödy, Klaus Jensen, Fabio Dorigotti, Matthew R Weir, Bertram Pitt.
- Eur Heart J, 2022;, ehac401, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac401.
