Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) y los betabloqueantes se usan ampliamente en el tratamiento del síndrome de Marfan para tratar de reducir la progresión de la dilatación aórtica, pero su efecto de forma aislada o combinada es aún poco conocido.
El objetivo del estudio MTT fue determinar estos efectos en un metaanálisis colaborativo con datos individuales de los pacientes incluidos en ensayos clínicos aleatorizados de estos tratamientos.
Para ello, se identificaron los ensayos clínicos aleatorizados de pacientes con síndrome de Marfan que incluyeran una comparación aleatoria de un ARA-II frente a control o un ARA-II frente a betabloqueante. Se utilizaron los datos de pacientes individuales sin cirugía aórtica previa para estimar los efectos de: 1)ARA-II frente a control (placebo o control abierto); 2) ARA-II frente a betabloqueantes; e indirectamente, 3) betabloqueantes frente a control. El objetivo principal fue la tasa de cambio anual en el Z-score de la raíz aórtica y el secundario los cambios en el diámetro absoluto de la raíz aórtica.
Se identificaron 7 ensayos con 1.442 pacientes elegibles para su inclusión en el análisis, con un seguimiento medio de 3 años. Cuatro ensayos con 676 participantes comparaban ARA-II frente a control. En estos, el grupo de ARA-II redujo aproximadamente a la mitad la tasa de cambio anual en el Z-score de la raíz aórtica (aumento medio anual 0,07 [SE 0,02] en el grupo de ARA-II frente a 0,13 [SE 0,02] en el grupo control, con una diferencia absoluta –0,07 [IC 95%: –0,12 a –0,01], p = 0,012). El análisis de subgrupos preespecificados mostró que los efectos de los ARA-II fueron particularmente marcados en aquellos pacientes con variantes patogénicas en FBN1, en comparación con aquellos sin estas variantes, y no hubo evidencia para sugerir que el efecto de los ARA-II cambió con el uso concomitante de betabloqueantes. Por otro lado, se identificaron tres ensayos con 766 participantes que compararon ARA-II con betabloqueantes. En estos, el cambio anual en el Z-score de la raíz aórtica fue similar entre los dos grupos (cambio anual –0,08 [SE 0,03] en el grupo ARA-II frente a –0,11 [SE 0,02] en el grupo de betabloqueantes; con una diferencia absoluta de 0,03 [IC del 95%: -0,05 a 0,10]; p = 0,48). Por lo tanto, indirectamente, la diferencia en el cambio anual en el Z-score de la raíz aórtica entre los betabloqueantes frente a control fue de -0,09 (IC del 95%: -0,18 a 0,00; p = 0,042).
Así pues, en personas con síndrome de Marfan y sin cirugía aórtica previa, los ARA-II redujeron el cambio en el Z-score de la raíz aórtica en aproximadamente la mitad, incluso entre los que tomaban betabloqueantes. Los efectos de los betabloqueantes fueron similares a los de los ARA-II. Los autores también concluyen que suponiendo un efecto aditivo, la terapia combinada con ARA-II y betabloqueantes desde el momento del diagnóstico podría proporcionar reducciones aún mayores en la tasa de dilatación aórtica.
Comentario
Los resultados del presente estudio vienen a responder a la falta de resultados concluyentes de los ensayos clínicos previos sobre el uso de ARA-2 en el síndrome de Marfan. Incluso dos metaanálisis de datos publicados habían resultado dispares. Este estudio explota el análisis de datos individuales de estos ensayos clínicos. A la vista de su resultado, podemos concluir que: 1) los ARA-II son efectivos para la reducción de la progresión de la dilatación aórtica en el síndrome de Marfan, 2) los betabloqueantes son efectivos de forma aislada, aunque este resultado está más limitado por ser una estimación indirecta del efecto (por comparación de dos tipos de ensayos: ARA-II frente a control y ARA-II frente a betabloqueantes) y por tanto más limitada, y 3) este metaanálisis también permite argumentar un efecto aditivo de los ARA-II (un beneficio añadido al de los betabloqueantes, sin interacción) lo que podría ser la base para recomendar el uso combinado de ARA-II y betabloqueantes. A pesar de ello, recalcar que no existe en la actualidad ningún ensayo clínico que haya comparado la combinación de ARA-II más betabloqueante con la monoterapia, con lo que esta recomendación deberá ser estudiada en el futuro.
Referencia
- Pitcher A, Spata E, Emberson J, Davies K, Halls H, Holland L, Wilson K, Reith C, Child AH, Clayton T, Dodd M, Flather M, Jin XY, Sandor G, Groenink M, Mulder B, De Backer J, Evangelista A, Forteza A, Teixido-Turà G, Boileau C, Jondeau G, Milleron O, Lacro RV, Sleeper LA, Chiu HH, Wu MH, Neubauer S, Watkins H, Dietz H, Baigent C.
- Lancet. 2022 Sep 10;400(10355):822-831.
