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¿Podemos predecir la enfermedad cardiovascular conociendo el genotipo de la lipoproteína(a)?

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Los niveles elevados en plasma de lipoproteína(a) [Lp(a)] son altamente prevalentes y se describen como factor independiente de riesgo cardiovascular. El uso de ácido acetilsalicílico (AAS) como medio para reducir los eventos aterotrombóticos en prevención primaria no está establecido en la actualidad. Este estudio trata de establecer la relación entre las dosis bajas de AAS y la reducción de los eventos cardiovasculares (ECV) primarios en pacientes que presentan mutaciones genéticas asociadas a la elevación de Lp(a) en plasma.

Se analizaron 12.815 pacientes mayores de 70 años, de ascendencia europea y sin eventos cardiovasculares que habían sido previamente incluidos en el estudio ASPREE. Los genotipos asociados a lipoproteína(a) fueron definidos como portadores de la mutación rs3798220-C (tanto homo como heterocigotos) y quintiles del score de riesgo de la lipoproteína (a)(LPA-GRS). Los sujetos se aleatorizaron en dos grupos según toma o no de AAS 100 mg/día. La relación entre los genotipos y la aspirina se estableció a través del modelo de Cox evaluando eventos cardiovasculares mayores y sangrado significativo.

El seguimiento medio fue de 4,7 años (3,6-5,7). En 435 de los pacientes se desarrolló algún tipo de ECV, con una relación observada entre la toma de AAS y la disminución de estos en pacientes portadores de la mutación rs3798220-C (p = 0,049). El estado de portador de la mutación se asoció al aumento del riesgo de ECV en el grupo placebo (hazard ratio [HR] 1,9; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1,11-3,24) pero no el grupo de AAS (HR 0,54; IC 95%: 0,17-1,7).  Los portadores de elevados LPA-GRS asociaron mayor riesgo de ECV en el grupo placebo (HR 1,70; IC 95%: 1,14-2,55) con un riesgo menor en el grupo de AAS (HR 1,41; IC 95%: 0,90-223), pero la interacción no fue significativa. En todos los participantes, AAS redujo los ECV 1,7 eventos por 1000 personas/año e incrementó el riesgo de sangrado mayor en el mismo porcentaje. Sin embargo, en el subgrupo de elevado LPA-GRS y rs3798220-C, la toma de AAS redujo los ECV en 3,3 y 11,4 eventos por 1.000 personas/año respectivamente sin una elevación significativa del riesgo de sangrado

De ello se concluye que la toma de AAS a dosis bajas podría presentar un beneficio frente a ECV en pacientes mayores con genotipos de alto riesgo.

"La toma de AAS a dosis bajas podría presentar un beneficio frente a ECV en pacientes mayores con mutación para Lp(a) de alto riesgo", apunta la Dra. Carmen Jurado Canca. #BlogSEC @jovenesSEC Tuitéalo

Comentario

Los niveles elevados de Lp(a) (por encima de 30 mg/dl o 70 nmol/L) se traducen en un riesgo hasta 4 veces mayor de enfermedad cardiovascular. A pesar de que los altos niveles de Lp(a) son aceptados como un factor de riesgo independiente en enfermedad cardiovascular no está aún validada la medición en población general como screening en prevención primaria y, por tanto, no se trata a los pacientes que presentan altos niveles de forma diferente a la población general. Solo los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina 9 (PCSK9) han demostrado una disminución de los niveles. Las estatinas, por el contrario, han presentado un papel muy controvertido ya que producen un aumento de Lp(a). Sin embargo, los efectos directos de los tratamientos que disminuyen Lp(a) en plasma sobre la aterosclerosis están aún en estudio.

Dra. Carmen Jurado: "A pesar de que los altos niveles de Lp(a) son aceptados como un factor de riesgo independiente en enfermedad cardiovascular, no está aún validada la medición en población general como screening en prevención primaria". #BlogSEC @jovenesSEC Tuitéalo

El mecanismo patogénico de la Lp(a) no está aun totalmente demostrado. La gran similitud existente entre la Lp(a) y el plasminógeno parece indicar que la presencia de niveles elevados de la lipoproteína pueda inducir efectos antifibrinolíticos y por tanto protrombóticos; sin embargo, este efecto protrombótico parece darse únicamente sobre placas ateroscleróticas. Además, también induce la agregación plaquetaria y la oxidación fosfolipídica. Dados estos efectos, se ha propuesto el AAS como un posible tratamiento en prevención primaria en pacientes con altos niveles de Lp(a), que pueden asociarse a mutaciones genéticas en el gen LPA. Se han descrito hasta 43 mutaciones de este gen, incluidas en el Lp(a) genetic risk score (LPA-GRS). La mutación rs3798220-C se ha asociado de forma especial con una disminución del tiempo de coagulación, incremento del tiempo del trombo e incremento de fibras de fibrina.

Los resultados obtenidos en la rama AAS en pacientes portadores de mutación rs3798220-C sugieren que la Lp(a) tiene un elevado efecto a nivel de agregación plaquetaria, mayor incluso que su acción antifibrinolítica, lo cual explicaría el efecto protrombótico en presencia de placa de ateroma. Este efecto, unido a sus propiedades proinflamatorias, aceleraría la aterosclerosis

En este estudio se ha elegido el genotipo como factor de riesgo independiente más allá de las mediciones de Lp(a) en plasma. Para ello se basó en los datos estudio ASPREE, en el cual se tomó una población de personas mayores sin eventos cardiovasculares y se aleatorizó a la toma o no de AAS 100 mg, sin hallarse reducción significativa de ECV, pero sí un aumento del sangrado. En la rama placebo, los portadores de rs3798220-C presentaron mayor riesgo de ECV, sin embargo, en el brazo de AAS el riesgo de ECV disminuyó, pero no significativamente, aunque sí lo hizo a nivel global. LPA- GRS como variable continua se asoció a un aumento del RCV en todos los grupos. Se observó una elevación de los ECV en los quintiles superiores frente a los inferiores. En este caso tampoco se demuestra un descenso significativo de los ECV en el grupo AAS. En todos los grupos AAS aumentó el riesgo de sangrado mayor de manera uniforme. En los pacientes con genotipo asociado se disminuyó el riesgo de ECV con AAS 1,7 eventos por 100 personas año, y aumentó igualmente el riesgo de sangrado mayor. Sin embargo, en los pacientes con mutación rs3798220-C y el quintil más elevado de LPA-GRS se mostró un beneficio neto de 8,1 eventos por 1.000 personas año y 3,3 eventos por mil personas/año respectivamente. Se observa que el sangrado mayor aumenta en los pacientes con AAS antes de ser estratificados por genotipo. Sin embargo, en los genotipos de alto riesgo se objetiva una clara disminución de ECV. Todo lo anterior sugiere que la presencia de una mutación genética implica un mayor riesgo cardiovascular independientemente de los niveles plasmáticos de Lp(a)

Las limitaciones más importantes del estudio radican en que hasta el 30% de la población general presenta niveles elevados de Lp(a). Sin embargo, la presencia de mutaciones genéticas que lo expliquen es muy baja. Independientemente, no se usan mediciones plasmáticas directas, por lo cual precisaríamos realizar estudios genéticos de screening a poblaciones realmente amplias. Además, solo se incluyeron pacientes mayores de 70 años de ascendencia europea, lo que dificulta su extrapolación a otras razas.

Aun así, el estudio abre una puerta y genera una gran pregunta que debe ser ampliamente estudiada: ¿Los genotipos asociados a elevación plasmática de La(p) confieren un mayor riesgo cardiovascular independientemente de los niveles? El estudio de la Lp(a) y sus asociaciones genéticas aún presenta muchas incógnitas que, probablemente, sean estudiadas próximamente para darnos aún más claves en el estudio y prevención de la ECV.

Referencia

Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in relation to lipoprotein(a) genotypes

  • Paul Lacaze, Andrew Bakshi, Moeen Riaz, Galina Polekhina, Alice Owen, Harpreet S. Bhatia, Pradeep Natarajan, Rory Wolfe, Lawrence Beilin, Stephen J. Nicholls, Gerald F. Watts, John J. McNeil, Andrew M. Tonkin, and Sotirios Tsimikas.
  • J Am Coll Cardiol. 2022 Oct, 80 (14) 1287–1298.

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