En respuesta a señales profibróticas, el factor de transcripción scleraxis (SCX) regula la activación de fibroblastos cardiacos in vitro a través del control transcripcional de genes de fibrosis clave como el colágeno y la fibronectina; sin embargo, su papel in vivo es desconocido. El presente estudio evaluó el impacto de la pérdida de SCX sobre la activación de fibroblastos, fibrosis cardiaca y disfunción en insuficiencia cardiaca inducida por sobrecarga de presión.
La expresión de SCX se reguló al alza en los corazones de pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica y en los de ratones sometidos a sobrecarga de presión por constricción aórtica transversal (TAC). La deleción inducible por tamoxifeno en ratones de SCX específico de fibroblastos (Scx-fKO) atenuó completamente la fibrosis cardiaca y mejoró significativamente la función sistólica cardiaca y el remodelado ventricular, en comparación con los ratones silvestres (Scx+/+) sometidos a TAC, y concomitante con la atenuación de la activación de fibroblastos. La deleción genética de SCX, después del desarrollo de fibrosis cardiaca, atenuó el deterioro funcional adicional observado en ratones Scx+/+, con una reducción en los miofibroblastos cardiacos. Concretamente, la mortalidad inducida por sobrecarga de presión en ratones Scx-fKO se redujo del 33% a cero después de 12 semanas, sin afectar el grado de hipertrofia cardiaca. SCX autorreguló directamente la transcripción del marcador de miofibroblastos periostina, y los fibroblastos cardiacos que carecían de SCX no lograron regular al alza la síntesis y secreción de periostina en respuesta al factor de crecimiento transformante β (TGFβ) con actividad profibrótica.
El factor transcripcional SCX gobierna la activación de fibroblastos en la insuficiencia cardiaca inducida por sobrecarga de presión, y la deleción de SCX en ratones atenuó la fibrosis y mejoró la función cardiaca y la supervivencia. Estos hallazgos identifican a SCX como una diana viable para el desarrollo de nuevos tratamientos antifibróticos.
Comentario
La fibrosis cardiaca es una respuesta patológica a un daño o estrés, pero también es una consecuencia natural de la edad en la que se produce un remodelado y deposición excesiva de la matriz extracelular tras la activación de fibroblastos a miofibroblastos. De este modo, en pacientes con cardiomiopatía dilatada la fibrosis es un predictor significativo de que se produzcan eventos cardiovasculares adversos mayores e incluso de mortalidad.
Por tanto, la atenuación de la fibrosis cardiaca es un objetivo terapéutico muy importante para prevenir o retrasar sus consecuencias cardiovasculares. Desafortunadamente, a día de hoy no existen tratamientos farmacológicos que resulten efectivos frente a la fibrosis debido, entre otras razones, a que se desconoce con detalle el mecanismo transcripcional involucrado en el desarrollo y mantenimiento de este proceso.
En este artículo, los autores se han centrado en caracterizar el proceso de activación de fibroblastos a miofibroblastos en corazón con sobrecarga de presión, a través del factor de transcripción scleraxis (SCX). Para ello, se ha empleado una estrategia traslacional muy interesante en la que se han combinado estudios en pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica y estudios en ratones con una deleción selectiva de SCX en fibroblastos cardiacos (Scx-fKO) que se han sometido a constricción aórtica transversal, como modelo de sobrecarga de presión.
A nivel celular, la activación de fibroblastos a miofibroblastos es requerida para producirse la fibrosis; de modo que el bloqueo de este paso puede interrumpir e incluso revertir la fibrosis cardiaca durante el período de remodelado cardiaco.
En estudios previos in vitro se pudo demostrar que SCX es esencial para que se induzcan y mantengan miofibroblastos tras la activación de fibroblastos cardiacos como consecuencia de un estrés mecánico. Con estos antecedentes, los autores confirman in vivo que el factor SCX es requerido tanto para originar como para mantener miofibroblastos y fibrosis cardiaca, y que la atenuación de la fibrosis cardiaca por la pérdida específica de SCX en fibroblastos mejora la función cardiaca y la supervivencia en un modelo de sobrecarga de presión en ratones.
Este trabajo también propone un mecanismo transcripcional muy interesante en el proceso de activación de fibroblastos a miofibroblastos durante la fibrosis cardiaca inducida por sobrecarga de presión. El modelo sugerido integra SCX en la cascada de señalización del factor de crecimiento transformante β tipo 1 (TGFβ1) que regula la codificación de genes fibróticos como la periostina, proteína esta última que se asocia a fenómenos de apoptosis. De este modo, SCX induce fibrosis vía transactivación directa de genes fibróticos en fibroblastos (p. ej. colágeno fibrilar 1α2 [Col1α2], la variante ED-A fibronectina [EDA-Fn], actina de músculo liso α y la metaloproteinasa 2 [MM2]) y a través de una regulación al alza de periostina en miofibroblastos que refuerza la señalización profibrótica.
Como se puede comprobar, la caracterización de los mecanismos moleculares y fisiológicos que gobiernan la fibrosis cardiaca durante el remodelado y/o la cicatrización cardiaca en patologías como la miocardiopatía dilatada y el infarto de miocardio, es una excelente estrategia para explorar e identificar posibles dianas terapéuticas que mejoren el pronóstico y supervivencia de los pacientes. El estudio comentado es un prometedor ejemplo de cómo la integración de la investigación clínica y la investigación básica puede impulsar el conocimiento de las patologías cardiacas con el objetivo de un abordaje terapéutico más efectivo. De hecho, el gran avance de la biología molecular, el desarrollo de las ciencias ómicas y la capacidad de manejar una cantidad de datos clínicos y no clínicos masiva (big data) con la ayuda de procesos analíticos sofisticados como inteligencia artificial permitirán que la investigación traslacional y la medicina personalizada sean claves en dar respuesta a las necesidades terapéuticas de una sociedad cada vez más mayor en la que la salud cardiovascular es prioritaria.
Referencia
Scleraxis and fibrosis in the pressure-overloaded heart
- Raghu S. Nagalingam, Sikta Chattopadhyaya, Danah S. Al-Hattab, David Y. C. Cheung, Leah Y. Schwartz, Sayantan Jana, Nina Aroutiounova, D. Allison Ledingham, Teri L. Moffatt, Natalie M. Landry, Rushita A. Bagchi, Ian M C. Dixon, Jeffrey T. Wigle, Gavin Y. Oudit, Zamaneh Kassiri, Davinder S. Jassal, Michael P. Czubryt.
- European Heart Journal. 2022; ehac362. doi: 10.1093/eurheartj/ehac362.
