Comentario del artículo publicado en noviembre de 2022 en la revista The Lancet sobre el estudio IRONMAN, un ensayo clínico aleatorizado, prospectivo, abierto y ciego para la adjudicación de endpoints en 70 centros hospitalarios de Reino Unido.
Hasta el momento, la evidencia científica reflejaba que la administración de hierro carboximaltosa intravenoso en pacientes con insuficiencia cardiaca y déficit de hierro suponía una mejora en la calidad de vida y en la capacidad funcional a corto plazo, así como una reducción de los ingresos hospitalarios por insuficiencia cardiaca en el primer año. IRONMAN es el primer ensayo clínico en evaluar el efecto del hierro derisomaltosa, el cual presenta como ventajas la posibilidad de ser administrado en dosis mayores y más rápidamente que el hierro carboximaltosa.
El objetivo del presente estudio es evaluar los efectos a largo plazo (> 12 meses) de la administración de hierro derisomaltosa en los eventos cardiovasculares de los pacientes con ferropenia e insuficiencia cardiaca.
Se trata de un estudio prospectivo aleatorizado que reclutó pacientes entre los meses de agosto 2016 a octubre 2021 en 70 hospitales de Reino Unido. Los criterios de inclusión consistieron en: pacientes mayores de 18 años con insuficiencia cardiaca (con una fracción de eyección 45%) y unos niveles de transferrina < 20% o de ferritina < 100 ug/l.
En total 1.137 pacientes fueron asignados de forma aleatoria a recibir hierro derisomaltosa intravenoso (n = 569) o a tratamiento médico convencional (n = 568). La mediana de seguimiento fue 2,7 años.
El endpoint primario fue el ingreso hospitalario por insuficiencia cardiaca y muerte cardiovascular cuya adjudicación se hizo de forma enmascarada.
Del análisis estadístico –regresión de COX (tiempo hasta el primer evento)– se concluye que la administración intravenosa de hierro derisomaltosa se asoció con un menor número de efectos adversos respecto al grupo control, a pesar de que los resultados no fueron estadísticamente significativos. Los endpoints primarios se distribuyeron de la siguiente manera: 336 (22,4% paciente/año) en el grupo de tratamiento y 411 (27,5% paciente/año) en el grupo control (rate ratio [RR] 0,82; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,66-1,02; p = 0,070).
Cabe destacar algunos de los endpoints secundarios en los que si aparece un beneficio estadísticamente significativo en el grupo de tratamiento. Se trata del endpoint combinado de muerte cardiovascular o ingreso hospitalario por ictus, infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca: 209 (37%) frente a 246 (43%) (HR 0,83; IC 95%: 0,69-1; p = 0,045). Así mismo, la valoración a los 4 meses de la condición física de los pacientes mediante el cuestionario The Minnesota Living with Heart Failure Qustionnaire (MLHFQ) resultó en una puntuación media de 18,2 (0,5) frente a 20,2 (0,5) (-1,98; IC 95%: -3,42 a -0,54; p = 0,0071).
En cuanto a seguridad, no se observaron diferencias entre los grupos en relación con muerte ni ingresos por infecciones. Así mismo, el número de efectos adversos graves en el grupo de tratamiento fue menor respecto al grupo control: 200 (36%) frente a 243 (43%) respectivamente; diferencia -7% (IC 95%: -12,96 a -1,32; p = 0,016).
Comentario
Hasta la fecha, los dos únicos estudios completos que evaluaron el efecto del hierro carboximaltosa intravenoso en los pacientes con insuficiencia cardiaca eran el CONFIRM-HF y el AFFIRM-HF. Del primero se extrajeron las indicaciones actuales en las guías de la Sociedad Europea de Cardiología para la mejoría de síntomas y calidad de vida de este perfil de pacientes. El segundo, investigó la reducción de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca o mortalidad a corto-medio plazo (< 12 meses de seguimiento). El valor añadido del estudio IRONMAN reside en investigar la seguridad y el efecto a largo plazo (> 12 meses) en las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y muerte cardiovascular de un tipo diferente de hierro, en este caso el derisomaltosa.
Como eventos que complicaron el desarrollo del estudio, cabe destacar el inicio de la pandemia por COVID-19 durante 2020-2021, lo cual supuso una dificultad añadida en el seguimiento de los pacientes. La mayoría fueron evaluados de manera telemática y no se pudo realizar el análisis de sangre como establecía el protocolo, además algunos de los pacientes tampoco pudieron recibir la dosis de hierro que les correspondía por este motivo. Ello pudo suponer una infraestimación del efecto del tratamiento debido a una reducción en su administración durante el periodo de pandemia. Para tratar de paliar el efecto del COVID-19 en el ensayo, se preestableció un análisis coincidiendo con el inicio del confinamiento en Reino Unido (marzo 2020) y otro a los 6 meses de seguimiento. En este caso, el endpoint primario de muerte cardiovascular e ingreso hospitalario por insuficiencia cardiaca si resultaron favorables para el grupo de tratamiento de manera estadísticamente significativa.
En cuanto a limitaciones del estudio, destaca la heterogeneidad de la muestra, en la cual no se ha llevado a cabo una estratificación por edad, raza o clase funcional, quedando limitada su validez externa. Además, se tuvo que prolongar la duración del estudio debido a un reclutamiento inferior al estimado, lo cual obligó a continuar durante los meses de pandemia con el efecto antes mencionado. Ello supuso una mayor dificultad en la monitorización de los pacientes y una pérdida de seguimiento lo que pudo interferir en los resultados de los test de calidad de vida (EQ 5D) y de capacidad de ejercicio (6MWD) que no resultaron superiores en el grupo de tratamiento respecto al control.
Podemos decir, por tanto, que el estudio IRONMAN aporta información relevante en cuanto a la seguridad en la administración de hierro derisomaltosa a largo plazo, sin detectarse un aumento en el número de infecciones ni efectos adversos graves. Igualmente, podemos destacar que mejora la puntuación en los test de calidad de vida a corto plazo (4 meses). Sin embargo, aunque los resultados sugieren un beneficio a largo plazo del tratamiento, considero que aún se precisa de más estudios para concretar su beneficio real a la hora de aplicar en la práctica clínica diaria su administración en todo el perfil de pacientes con insuficiencia cardiaca.
Referencia
- Paul R Kalra, John G F Cleland, Mark C Petrie, Elizabeth A Thomson, Philip A Kalra, Iain B Squire, Fozia Z Ahmed, Abdallah Al-Mohammad, Peter J Cowburn, Paul W X Foley, Fraser J Graham, Alan G Japp, Rebecca E Lane, Ninian N Lang, Andrew J Ludman, Iain C Macdougall, Pierpaolo Pellicori, Robin Ray, Michele Robertson, Alison Seed, Ian Ford, for the IRONMAN Study Group.
- Lancet. 2022; 400: 2199-2209.
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