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Ensayo CLEVER-ACS: uso de inhibidores de mTOR en pacientes con IAM

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El CLEVER-ACS1 es un ensayo clínico multicéntrico internacional (liderado por la Universidad de Berna-Suiza) prospectivo, aleatorizado y doble ciego cuyo objetivo principal es valorar los efectos de la administración temprana de everolimus sobre el tamaño del infarto en paciente con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST).

De esta forma incluyeron pacientes con IAMCEST y una lesión proximal en la coronariografía, que recibían angioplastia primaria con stent en las primeras 24 h. Se excluyeron a los pacientes con enfermedad multivaso, enfermedad renal crónica avanzada (eGFR < 30 ml/min), embarazadas, paciente con test positivo para SARS-COV2 y alguna contraindicación para recibir inhibidores de mTOR o que hubieran recibido algún otro inmunosupresor en las 4 semanas anteriores al evento.

69 pacientes recibieron everolimus (7,5 mg los días 1-3 y 5 mg los días 4-5) y 66 placebo durante 5 días posteriores al evento. En esos primeros 5 días, los pacientes recibían una evaluación clínica completa y se llevaba a cabo una resonancia magnética cardiaca (a partir de las 12 h y estabilización inicial) que se repetiría a los 30 días de seguimiento.

El objetivo principal fue el cambio en el tamaño del infarto (en gramos) evaluado por resonancia magnética cardiaca a los 30 días. Entre los objetivos secundarios figuraban el cambio en el grado de obstrucción microvascular (MVO) detectada por resonancia magnética cardiaca a los 30 días, cambios en los volúmenes del ventrículo izquierdo evaluados por esta misma técnica, así como parámetros de seguridad del fármaco.

La edad media de los pacientes era de 61 años, con solo un 15% de mujeres. Un 40% presentaban diagnóstico previo de hipertensión arterial, 10% de diabetes mellitus tipo 2 y 45% de dislipidemia. Con respecto a la anatomía coronaria, la lesión responsable se encontraba principalmente en segmentos proximales de la arteria descendente anterior (64% en el grupo de tratamiento frente al 52% en el grupo placebo). El 95% presentaba un flujo TIMI3 inmediatamente tras el procedimiento. El inhibidor de P2Y12 más utilizado fue ticagrelor, seguido de cerca por prasugrel y más de lejos por clopidogrel. A destacar el hecho de que en ambos grupos de tratamiento prácticamente el 70% de los pacientes recibió alguna dosis de betabloqueante en las primeras 24 h después del evento.

A los 30 días de seguimiento, ninguno de los dos grupos presentó una reducción significativa en el tamaño del infarto en gramos (para everolimus: -14,2 g, intervalo de confianza del 95%: -17,4 a -11,1; para placebo -12,3 g, intervalo de confianza del 95%: -16,0 a -8,7). Tampoco se registraron diferencias significativas cuando se compararon ambos grupos (p = 0,99). Con respecto a los objetivos secundarios, tampoco se hallaron diferencias significativas a 30 días para el grado de MVO ni en los volúmenes del VI. El uso de inhibidores de mTOR durante 5 días post-IAMCEST no se asoció a efectos secundarios significativos.

"A los 30 días de seguimiento, ninguno de los dos grupos presentó una reducción significativa en el tamaño del infarto en gramos", explica @luisnietor93. #BlogSEC @jovenesSEC Tuitéalo

Comentario

La inhibición de la cascada inflamatoria en el seno de la injuria miocárdica (demostrada como una parte fundamental del daño isquémico) podría asociarse a una reducción del área miocárdica no recuperable. En la lesión por isquemia/reperfusión la cascada de citocinas y radicales libres tiene un papel fundamental. La obstrucción microvascular también tiene una fuerte asociación con marcadores inflamatorios. Es por ello que el estrés inflamatorio persistente incluso después de la intervención coronaria está relacionado con el tamaño del infarto, la remodelación miocárdica y los eventos clínicos (muerte súbita e insuficiencia cardiaca).

Por este motivo, la estrategia antiinflamatoria en el seno de la cardiopatía isquémica ha sido objeto de múltiples ensayos clínicos con el objetivo de prevenir la remodelación y los eventos clínicos adversos al reducir esta respuesta inflamatoria.

En esa línea, podemos señalar la colchicina, que ha demostrado ser un fármaco reductor de eventos cardiovasculares en pacientes con cardiopatía isquémica crónica y aguda tras la publicación de los ensayos COLCOT2 y LODOCO 1 y 23, respectivamente. El ensayo CANTOS también mostró que el uso de canakinumab, anticuerpo anti-IL-1B, se asoció con eventos cardiovasculares más bajos en pacientes con enfermedad aterosclerótica4. Sin embargo, todos estos ensayos clínicos centran sus estudios en la reducción de la inflamación en fase tardía.

Con respecto a la reducción de la inflamación temprana, el estudio ASSAIL-MI5, mostró que el uso en fase aguda de anti-IL6 reducía el grado de MVO sin reducir el tamaño del infarto. Aunque no se centró en un inmunosupresor directo, cabe mencionar el ensayo Metocard-CNIC6, el cual demostró que la reducción de la cicatriz después de un IAMCEST debido al uso de metoprolol se debió principalmente a sus propiedades antiinflamatorias.

Pero, ¿qué pasa con los inhibidores de mTOR? mTOR es esencial para el inicio de la cascada inflamatoria. Hay evidencia de que tanto everolimus y rapamicina se han asociado a una reducción del tamaño del infarto en modelos animales.

Pero, ¿qué pasa con el entorno clínico real? Este es el objetivo del ensayo CLEVER-ACS, que busca aportar algo más de evidencia sobre la inhibición de la cascada inflamatoria en las fases tempranas del infarto. Para ello, evalúan los efectos “estructurales” (como puede ser el tamaño del infarto -validado como marcador subrogado de mortalidad y riesgo de insuficiencia cardiaca-) de la inhibición de una pieza clave de la cascada inflamatoria como es mTOR.

En vista de los resultados, los autores concluyen que el uso de everolimus durante 5 días después de la revascularización en paciente con IAMCEST no se asoció a una reducción significativa del tamaño del infarto o el grado de obstrucción microvascular a 30 días. Esto choca con los resultados obtenidos en los modelos preclínicos. Los autores creen que esto podría explicarse por varios motivos:

  1. mTOR no juega un papel tan importante en la formación de la escara miocárdica como parte de la lesión isquemia/reperfusión.
  2. La duración e inicio del tratamiento con everolimus podría no haber sido la adecuada. En los modelos animales que mostraban resultados favorables, el inhibidor de mTOR fue administrado inmediatamente después del evento isquémico. CELVER-ACS permitía iniciarlo en los 5 días siguientes, una ventana quizás demasiado amplia para una correcta inhibición temprana del proceso inflamatorio7.
  3. Puede que la realización los efectos de esta inhibición se vean más allá de los 30 días.
  4. El reclutamiento de 150 pacientes tuvo lugar a lo largo de 7 años, inusualmente largo y que podría haber añadido variabilidad en el manejo terapéutico de estos pacientes.

Además, tenemos que tener en cuenta una de las principales limitaciones de este estudio: el pequeño tamaño muestral (n = 150) con una pérdida de 7% de pacientes. Con una clara infrarrepresentación femenina (solo 15% de los pacientes). Dicho tamaño muestral si bien era suficiente para el estudio del objetivo principal, confería escasa potencia para el estudio de los demás objetivos secundarios.

A pesar de la prometedora e innovadora premisa y diana terapéutica, no podemos concluir que la inhibición de mTOR en la fase inflamatoria temprana se asocie a una reducción del tamaño de infarto.

.@luisnietor93: "A pesar de la prometedora e innovadora premisa y diana terapéutica, no podemos concluir que la inhibición de mTOR en la fase inflamatoria temprana se asocie a una reducción del tamaño de infarto". #BlogSEC @jovenesSEC Tuitéalo

Referencia

Mammalian target of rapamycin inhibition in patients with ST-segment elevation myocardial infarction

  • Barbara E. Stähli, Roland Klingenberg, Dik Heg, Mattia Branca, Robert Manka, Ioannis Kapos, Oliver Müggler, Andrea Denegri, Rahel Kesterke, Florence Berger, Julia Stehli, Alessandro Candreva, Arnold von Eckardstein, David Carballo, Christian Hamm, Ulf Landmesser, François Mach, Tiziano Moccetti, Christian Jung, Malte Kelm, Thomas Münzel, Giovanni Pedrazzini, Lorenz Räber, Stephan Windecker, Christian Templin, Christian M. Matter, Thomas F. Lüscher, Frank Ruschitzka.
  • J Am Coll Cardiol. 2022 Nov, 80 (19) 1802-1814.

Bibliografía

  1. Stähli BE, Klingenberg R, Heg D, Branca M, Manka R, Kapos I, et al. Mammalian Target of Rapamycin Inhibition in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. noviembre de 2022;80(19):1802-14.
  2. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, Eikelboom JW, Schut A, Opstal TSJ, et al. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. N Engl J Med. 5 de noviembre de 2020;383(19):1838-47.
  3. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med. 26 de diciembre de 2019;381(26):2497-505.
  4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 21 de septiembre de 2017;377(12):1119-31.
  5. Broch K, Anstensrud AK, Woxholt S, Sharma K, Tøllefsen IM, Bendz B, et al. Randomized Trial of Interleukin-6 Receptor Inhibition in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. 20 de abril de 2021;77(15):1845-55.
  6. Pizarro G, Fernández-Friera L, Fuster V, Fernández-Jiménez R, García-Ruiz JM, García-Álvarez A, et al. Long-term benefit of early pre-reperfusion metoprolol administration in patients with acute myocardial infarction: results from the METOCARD-CNIC trial (Effect of Metoprolol in Cardioprotection During an Acute Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol. 10 de junio de 2014;63(22):2356-62.
  7. Buss SJ, Muenz S, Riffel JH, Malekar P, Hagenmueller M, Weiss CS, et al. Beneficial effects of Mammalian target of rapamycin inhibition on left ventricular remodeling after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 15 de diciembre de 2009;54(25):2435-46.

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