La terapia de resincronización cardiaca (TRC) ha demostrado ampliamente su beneficio en los pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida y QRS prolongado. Son numerosos los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que han llevado al uso generalizado de la TRC en estos pacientes, aunque existe una minoría no despreciable que podría no obtener beneficio del implante de este dispositivo.
El presente estudio es un metaanálisis de los principales ensayos clínicos sobre TRC: MIRACLE, MIRACLE-ICD, MIRACLE-ICD II, REVERSE, RAFT, BLOCK-HF, COMPANION y MADIT-CRT (los autores no tuvieron acceso a datos europeos por lo que no se incluyen los datos del ensayo CARE-HF). Estos estudios compararon los efectos de la TRC con o sin desfibrilador automático implantable (DAI) con el tratamiento médico o con la función de TRC apagada.
Se analizaron los datos de 6.264 pacientes que cumplieron los criterios de inclusión establecidos: datos sobre duración y morfología del QRS (bloqueo de rama izquierda [BRI], bloqueo de rama derecha [BRD] y retraso en la conducción intraventricular [RICV]) y resultados de IC o muerte. Se excluyeron los pacientes con FEVI >35%, QRS <120 mseg o con implante previo de marcapasos. El endpoint primario fue el combinado de muerte u hospitalización por IC y el secundario la mortalidad por todas las causas.El 75% fueron varones, 87% individuos de raza blanca, con FEVI gravemente reducida (25%), NYHA II (52%) y III (38%). La mayoría de los pacientes tenían QRS ≥150 mseg (n = 4.122, 66%). La morfología más frecuente del QRS fue BRI (4.549 pacientes, 72,6%), seguido por RCIV (1024 pacientes, 16,3%) y BRD (691 pacientes, 11%). La mediana de seguimiento fue de 24 meses.
La aleatorización a TRC se tradujo en la reducción de muerte o riesgo de hospitalización por IC tanto en el análisis no ajustado (hazard ratio [HR] 0,73; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,65-0,82) como en el ajustado según las características del paciente y el implante de DAI (HR 0,72; IC 95%: 0,65-0,84). Lo mismo ocurrió en la aleatorización a TRC para la reducción de la mortalidad por todas las causas en el análisis no ajustado (HR 0,77; IC 95%: 0,66-0,92) y en el ajustado (HR 0,78; IC 95%: 0,67-0,94). La relación entre la aleatorización a TRC y las características del QRS (según morfología y duración) fue estadísticamente significativa tanto para el endpoint primario (p < 0,001) como para el secundario (p < 0,001).
Se demostró una reducción del riesgo en los pacientes aleatorizados a TRC con QRS ≥ 150 mseg (p < 0,001) en el endpoint primario y secundario y hubo una asociación estadísticamente significativa en estos pacientes según la morfología del QRS (BRI, BRD y RCIV) en la muerte u hospitalización por IC (p < 0,001) y limítrofe en la mortalidad por todas las causas (p = 0,054).
Se estratificó a los pacientes en 6 grupos según la morfología y duración del QRS (BRI ≥ 150 mseg, BRI < 150 mseg, BRD ≥ 150 mseg, BRD < 150 mseg, RCIV ≥ 150 mseg, RCIV < 150 mseg) y se realizó un análisis no ajustado y ajustado por las características clínicas y el implante de DAI. En ambos, la TRC se asoció con una reducción de riesgo de muerte u hospitalización por IC en los pacientes con BRI y QRS ≥ 150 mseg (HR 0,55; IC 95%: 0,48-0,65 en el modelo no ajustado, HR 0,56; IC 95%: 0,48-0,66 en el ajustado) y en los pacientes con RCIV y QRS ≥ 150 mseg (HR 0,66; IC 95%: 0,42-1 en el modelo no ajustado y HR 0,59; IC 95%: 0,39-0,89 en el ajustado). Al evaluar el endpoint secundario los resultados fueron similares. No se objetivó esta reducción de riesgo estadísticamente significativa en el resto de subgrupos.
Se analizó la relación continua entre la duración del QRS y los beneficios de la TRC en los tres subgrupos de morfología de QRS (BRI, BRD y RCIV) y se estableció que en el combinado de mortalidad u hospitalización por IC la duración mínima del QRS para una reducción de riesgo estadísticamente significativa fue de 129 mseg en los pacientes con BRI, 165 mseg en los de RCIV y de 213 mseg en los de BRD. Analizando también la variable sexo se objetivó una reducción de riesgo en el endpoint primario con TRC según la duración del QRS de más de 127 mseg en mujeres y 137 mseg en hombres con BRI, más de 140 mseg en mujeres y 174 mseg en hombres con RCIV y de más de 226 mseg en mujeres y 223 mseg en hombres con BRD.
Los autores de este metaanálisis concluyen que existe beneficio de la TRC en pacientes con IC con FEVI reducida y BRI pero objetivan diferencias en los pacientes con BRD y RCIV estableciendo una reducción del riesgo de muerte u hospitalización por IC en los pacientes con RCIV y QRS ≥150 mseg, mientras que no obtienen este beneficio aquellos con BRD y cualquier duración del QRS y en los que presentan RCIV con QRS < 150 mseg.
Comentario
El concepto de TRC se basa en que los pacientes con IC y FEVI reducida, suelen presentar retrasos de conducción intraventricular de alto grado, con prevalencias de duración de QRS ≥ 120 mseg en un 25-50% y de BRI de un 15-27% de los casos. Además, en estos pacientes, la disincronía AV también suele estar presente con PR prolongado hasta en un 52% de los casos. Estas anomalías eléctricas pueden dar lugar a una disincronía mecánica auriculoventicular, interventricular y en el ventrículo izquierdo.
La TRC mejora la función cardiaca, los síntomas y la calidad de vida y reduce la morbimortalidad en subgrupos de pacientes con IC seleccionados.Son numerosos los estudios clásicos que demostraron la eficacia de la TRC en pacientes con IC con FEVI reducida, sintomáticos a pesar de tratamiento médico óptimo, en ritmo sinusal y QRS prolongado.
El estudio MIRACLE (2001) evaluó la eficacia y seguridad de la TRC sobre la calidad de vida y la capacidad de ejercicio en 266 pacientes con IC NYHA III o IV con FEVI ≤ 35%, diámetro telediastólico > 55 mm y QRS ≥ 130 mseg (de ellos 28 pacientes tenían BRD -6,2%-).
Posteriormente el MIRACLE-ICD (2003) y MIRACLE-ICD II (2004) evaluaron la TRC en pacientes con indicación de DAI, FEVI ≤ 35%, QRS ≥ 130 mseg y NYHA II. 186 pacientes fueron aleatorizados a DAI con función TRC off frente a TRC on. El endpoint primario fue el combinado de consumo pico O2, clase funcional, calidad de vida, test de 6 min, FEVI y respuesta clínica. La TRC no modificó la capacidad de ejercicio, pero sí mejoró la función cardiaca y la respuesta clínica.
El estudio COMPANION (2004) incluyó 1.520 pacientes con IC NYHA III-IV con ingreso previo por IC en el último año, FEVI ≤ 35%, QRS ≥ 120 mseg con PR prolongado y comparó la TRC con o sin DAI+tratamiento médico (617 pacientes) frente a solo tratamiento médico (308 pacientes) para reducir el riesgo de muerte u hospitalización por IC. Se catalogaron dos grupos según morfología de QRS (BRI 641 pacientes, 283 pacientes con morfología distinta a BRI). Fueron aleatorizados en tres grupos (solo tratamiento farmacológico óptimo vs. en combinación con TRC-M vs. TRC-DAI). En los resultados se objetivó una reducción del endpoint primario en un 34% en el grupo de TRC-M y en un 40% en el grupo de TRC-DAI frente a tratamiento médico. La reducción fue mayor conforme aumentaba la duración del QRS.
El estudio europeo CARE-HF (2005) incluyó 813 pacientes con IC NYHA III-IV, FEVI ≤ 35%, QRS ≥ 120 mseg. Comparó TRC+tratamiento médico (409) frente a tratamiento médico (404). BRD 35 pacientes (4,3%), BRI 730 pacientes, RCIV 10 pacientes. El endpoint primario fue mortalidad por todas las causas u hospitalización por evento mayor cardiovascular incluida IC y se objetivó reducción significativa (OR 0,63) en el grupo de intervención.
Estos dos últimos estudios (COMPANION y CARE-HF) fueron los dos ECA principales que permitieron demostrar la eficacia de la TRC en los pacientes con IC y FEVI reducida con QRS ancho que persistían sintomáticos a pesar del tratamiento médico óptimo. Pero no pudieron demostrar una interacción de la TRC con la morfología o duración del QRS.
Estudios posteriores como el MADIT CRT (2009) que incluyó 1.820 pacientes con mejor clase funcional, NYHA I-II, FE ≤ 30% QRS ≥ 130 mseg, evaluó la reducción en mortalidad y descompensaciones por IC comparando TRC+DAI (1089) frente a DAI (731) (BRI 1281, BRD 228, TCIV 308). El objetivo primario de muerte o IC ocurrió en el 17,2% de los pacientes con DAI-TRC y en el 25,3% de los pacientes con DAI (p 0,0001). Además, hubo mejora de la FEVI en pacientes con TRC. El beneficio fue más evidente para QRS mayor de 150 mseg. Solo el 7,8% estaba en clase NYHA I y en este subgrupo de pacientes no hubo diferencias estadísticamente significativas en la reducción en la mortalidad por cualquier causa a 7 años de seguimiento (RR 0,66; IC 95%: 0,3-1,42; p 0,29. Por tanto, la evidencia del beneficio de la TRC en pacientes NYHA I es escasa.
El estudio RAFT (2010) con pacientes NYHA II-III FEVI ≤ 30%, QRS ≥ 120 mseg comparó TRC+DAI (894) frente a DAI (904) con el endpoint de reducción de mortalidad u hospitalización por IC (BRD 161 (9%), BRI 1295, TCIV 207). Por tanto, MADIT-CRT (FEVI ≤ 30%), RAFT (FEVI ≤ 30%) y REVERSE (FEVI < 40%) fueron ECA diseñados para valorar los efectos de la TRC-M o TRC-DAI en IC menos avanzada, clase II NYHA. RAFT y MADIT TRC (FEVI < 30%) fueron los estudios definitivos con poblaciones en torno a 1.800 pacientes cada uno valorando la mortalidad o la hospitalización por IC como evento primario. Ambos mostraron reducción significativa en los endpoints primarios: 34% de reducción en MADIT-CRT y 25% de reducción en RAFT.
El presente metaanálisis incluye la mayoría de los estudios reflejados anteriormente analizando el beneficio de la TRC en términos de mortalidad u hospitalización por IC como endpoint primario y de mortalidad por todas las causas como endpoint secundario según la duración y la morfología del QRS. Así se objetiva reducción del riesgo en los pacientes aleatorizados a TRC con QRS ≥ 150 mseg (p < 0,001) en el endpoint primario y secundario y una asociación estadísticamente significativa en estos pacientes según la morfología del QRS (BRI, BRD y RCIV) en la muerte u hospitalización por IC (p < 0,001) y limítrofe en la mortalidad por todas las causas (p = 0,054). Al estratificar 6 categorías según la morfología y duración del QRS se observó reducción del riesgo estadísticamente significativa solo en los subgrupos de pacientes con BRI y QRS ≥ 150 mseg y en los pacientes con RCIV y QRS ≥ 150 mseg, pero no así en el resto de subgrupos.
Otros metaanálisis han arrojado resultados similares. EN el año 2011, Nery y colaboradores analizaron 485 pacientes con BRD procedentes de 5 ensayos clínicos (MIRACLE, CONTAK CD, CARE-HF, MADIT-CRT y RAFT) comparando TRC frente a no TRC, sin objetivar beneficio en el grupo de intervención. En el año 2012, Sipahi y colaboradores realizaron un metaanálisis con 5.356 pacientes de 4 ensayos clínicos controlados y aleatorizados (COMPANION, CARE-HF, MADIT-CRT y RAFT) evaluando el beneficio de la TRC sobre mortalidad y hospitalización por IC según la morfología del QRS. Los autores establecieron que los pacientes con BRI tenían un beneficio de la TRC en reducción del endpoint combinado estadísticamente significativo —reducción del riesgo del 36%—(RR 0,64; IC 95%: 0,52-0,77); p 0,00001. Sin embargo, no hubo beneficio en el grupo de pacientes de no-BRI (RR= 0,97; IC 95%: 0,82-1,15; p 0,75). Al realizar el análisis de subgrupos no hubo beneficio en los pacientes con BRD (RR 0,9; IC 95%: 0,69-1,2; p 0,49) o en los de TCIV (RR 1,19; IC 95%: 0,87-1,63; p = 0,28). Al comparar la TRC en BRI frente a BRD hubo clara diferencia significativa en el grupo con BRI (p 0,0001 con una reducción del riesgo del 36%).
Este metaanálisis es la cohorte más grande de pacientes de ensayos de TRC reunida para este propósito y establece tres grupos (BRI, BRD y RCIV) según la duración del QRS (mayor o menor a 150 mseg), en el que se objetiva beneficio en los pacientes con RCIV y QRS ≥ 150 mseg, pero no así en aquellos con BRD con cualquier duración del QRS.
Las recomendaciones actuales de ESC (2021) sobre estimulación en cuanto a TRC en pacientes en ritmo sinusal son IA para IC sintomática, FEVI ≤ 35%, QRS ≥ 150 mseg y morfología de BRI y IIaB para pacientes sin BRI pero con QRS ≥ 150 mseg. A la vista de estos resultados, podría ser interesante diferenciar a pacientes con BRD y RCIV y no incluirlos en un único subgrupo (sin BRI) a la hora de seleccionar a los candidatos a TRC y replantear la indicación de estos dispositivos en los pacientes con BRD.
Referencia
- Daniel J. Friedman, Sana M. Al-Khatib, Frederik Dalgaard, Marat Fudim, William T. Abraham, John G.F. Cleland, Anne B. Curtis, Michael R. Gold, Valentina Kutyifa, Cecilia Linde, Anthony S. Tang, Fatima Ali-Ahmed, Antonio Olivas-Martinez, Lurdes Y.T. Inoue and Gillian D. Sanders.
- Circulation. 2023 Mar 7;147(10):812-823.
