El ensayo clínico STELLAR es un estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que evalúa la eficacia del sotatercept añadido al tratamiento de base de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pacientes adultos en clase funcional (CF) II o III de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
En la HAP se produce un disbalance entre factores anti-proliferativos (mediados fundamentalmente por la vía de señalización asociada a BMPR II) y pro-proliferativos (mediados fundamentalmente por la vía ActRIIIA). Esto resulta en una hiperproliferación de las células de la pared vascular. Sotatercept es una proteína de fusión compuesta por el dominio extracelular del receptor tipo IIA de la activina unido al dominio Fc de la IgG1 humana. De esta forma, sotatercept actuaría como un ligando que atrapa activinas circulantes, lo que reduce la señalización a través de la vía ActRIIIA, restaurando el balance entre la actividad pro y anti proliferativa y actuando como agente anti remodelado.
Los pacientes incluidos en el estudio STELLAR debían haber recibido tratamiento médico estable en los 90 días previos a la aleatorización. Este tratamiento vasodilatador podía consistir tanto en monoterapia como en doble o triple terapia mediante la combinación los fármacos actualmente disponibles: antagonistas del receptor de la endotelina (ARE), inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (iPDE-5), estimulador de la guanilato ciclasa o fármacos que actuasen en la vía de la prostaciclina (análogos de la prostaciclina o agonistas del receptor IP de la prostaciclina). Otros criterios de inclusión relevantes son el hecho de que los pacientes debían presentar una resistencia vascular pulmonar (RVP) ≥ 400 dynas·s·cm-5 (equivalente a 5 UW), un resultado en el test de la marcha de 6 minutos (TM6M) de entre 150 y 500 metros, y que la HAP se incluyese dentro de los siguientes subgrupos: HAP idiopática, heredable, asociada a conectivopatía, a tóxicos o a cortocircuitos corregidos; excluyéndose otras entidades como la asociada a VIH o la portopulmonar.
Se realizó una aleatorización 1:1 de los pacientes a recibir placebo o sotatercept, este último con una dosis de inicio de 0,3 mg/kg hasta una dosis objetivo de 0,7 mg/kg desde la visita 2, y administrada cada 21 días de manera subcutánea.
El objetivo primario fue la variación en la distancia recorrida en el TM6M en la semana 24 respecto a la basal. Se definieron los siguientes objetivos secundarios: 1) una mejoría global del paciente evaluada de manera combinada (debía incluir lo siguiente: incremento de al menos 30 m en el TM6M, reducción ≥ 30% de los niveles de NT-proBNP o niveles mantenidos por debajo de 300 pg/ml y mejoría de la CF o mantenimiento en CF OMS II); 2) el impacto sobre la RVP; 3) sobre el NT-proBNP; 4) sobre la CF; 5) tiempo hasta empeoramiento clínico o muerte; 6) una puntuación de riesgo baja en el score francés (definida como TM6M > 440 m, NT-proBNP < 300 pg/ml, OMS I-II); 7; 8 y 9) cambios en el cuestionario PAH-SYMPACT en el ámbito físico, sintomático y cognitivo/emocional, respectivamente.
El estudio incluyó finalmente 323 pacientes: 163 pacientes recibieron sotatercept y 160 placebo. En cuanto a las características de la población incluida, la edad media de los pacientes se situó en torno a los 48 años, con un tiempo de evolución de la enfermedad de en torno a 9 años y una RVP de 9,5 UW. Destaca el hecho de que la mayoría de los pacientes (61,3%) se encontraban en triple terapia al momento de su entrada en el estudio, y que casi el 40% de los pacientes incluidos recibían prostaciclinas sistémicas.
El estudio alcanzó el objetivo principal de eficacia, con un incremento medio en la distancia recorrida en el TM6M de 40,1 m (mediana 34.4 m [intervalo de confianza del 95%: 33,0-35,5), frente a la reducción en -1,4 m que se produjo en el grupo placebo. En lo relativo a los 9 objetivos secundarios preespecificados, se obtuvieron los siguientes resultados: 1) casi el 39% de los pacientes del grupo sotatercept alcanzaron los tres criterios establecidos para definir la mejoría multicomponente, frente al 10% del grupo placebo (p < 0,001); 2) se produjeron mejorías significativas en la RVP (-2,1 UW en el grupo sotatercept frente a +0,4 UW en el grupo placebo; p < 0,001); 3) en los niveles de NT-proBNP (-230 pg/ml en el grupo sotatercept frente a + 58,6 pg/ml con placebo; p < 0,001); 4) en la clase funcional (mejoría en el 29% de los pacientes del grupo sotatercept frente al 13,8% del grupo placebo; p < 0,001); 5) Se observó una diferencia significativa (p < 0,001) en el tiempo transcurrido hasta deterioro clínico o muerte con un hazard ratio (HR) calculado para el grupo sotatercept de 0,16 (intervalo de confianza del 95%: 0,08-0,35) frente a placebo tras una mediana de seguimiento de 32,7 semanas; 6) la puntuación de riesgo baja en el score francés se obtuvo en el 39,5% de los pacientes tratados con sotatercept frente al 13,8% de los tratados con placebo (p < 0,001). Respecto a los ámbitos evaluados del cuestionario PAH-SYMPACT, se observaron cambios significativos (p < 0,05) en el ámbito sintomático y del impacto físico de la enfermedad, pero no en el ámbito cognitivo/emocional.
En relación con los eventos de seguridad, destaca el hecho de que el 99,4% de los pacientes recibieron la dosis máxima (0,7 mg/kg) durante el estudio y solo el 11% precisó reducción de la misma o retraso en su administración. Respecto a los efectos adversos, los eventos hemorrágicos fueron más frecuentes en el grupo sotatercept, pero se correspondían mayoritariamente con epistaxis y sangrado gingival. En la línea de los estudios previos con sotatercept, este produjo un incremento de las cifras de hemoglobina en el 6,1% de los pacientes tratados, pero sin precisar discontinuación del tratamiento. Asimismo, la incidencia de telangiectasias se observó en un 10,4% del grupo sotatercept y en un 3,1% del grupo placebo.
Comentario
Los resultados del estudio STELLAR muestran como el tratamiento con sotatercept se asocia a una notable mejoría clínica de los pacientes con HAP. Estos hallazgos han corroborado la esperanza clínica depositada sobre el fármaco en base a los resultados de su ensayo fase II (estudio PULSAR), y vienen a transformar el pronóstico de esta enfermedad. Como bien se refleja en el editorial asociado a la publicación del estudio, la historia natural de la HAP cambió drásticamente hace tres décadas, cuando se fueron incorporando los fármacos dirigidos a restaurar el disbalance entre la vasoconstricción y vasodilatación que se produce en la enfermedad, y que demostraron una importante mejoría de la supervivencia. Sin embargo, en un alto número de pacientes la HAP progresa a pesar de las tres líneas terapéuticas disponibles (ARE, iPDE-5 y fármacos que actúan en la vía de la prostaciclina), y en muchos de ellos se convierte en una enfermedad letal.
A lo largo de este tiempo, el avance en el conocimiento de la genética y de la biología molecular ha permitido identificar la alteración en la vía molecular del TGFẞ y de la función de la proteína morfogenética tipo 2 (BMPR 2) como responsables del predominio de los factores pro proliferativos en la pared vascular de pacientes con HAP. Hoy sabemos que cerca del 80% de los pacientes con HAP hereditaria y del 10-20% de la idiopática presentan variantes patogénicas en el gen BMPR2, habiéndose observado que todos los pacientes con HAP presentan una disminución relativa de la proteína BMPR2 de manera independiente a la presencia de variantes genéticas en este gen. Estos hallazgos han permitido diseñar potenciales dianas terapéuticas, entre las que encontramos a sotatercept. Tras el estudio PULSAR que demostró su eficacia hemodinámica, el estudio STELLAR ha demostrado su eficacia clínica, posicionando el fármaco como el primero con acción específica anti remodelado. Además, es importante destacar que el estudio incluye una población altamente tratada (más del 90% bajo doble o triple terapia vasodilatadora), con HAP de larga evolución (9 años) y con gravedad hemodinámica (RVP 9,5 UW, PAPm 53 mmHg). A pesar de esto, el uso añadido de sotatercept como “cuarta línea” de tratamiento de la HAP demostró su eficacia, incluso en términos pronósticos, donde observamos unas curvas de morbimortalidad que se separan de manera muy marcada (HR 0,16), y precoz (desde aproximadamente la semana 10 de tratamiento), que además respaldaría la hipótesis de que el remodelado podría revertirse ya desde fases tempranas tras la administración del fármaco. Se trata sin duda de unos resultados ilusionantes que inauguran una nueva era en el manejo de la HAP.
Por supuesto, quedan preguntas por resolver, entre las que destacan:
- La HAP con comorbilidades ha irrumpido como la forma más frecuente de HAP en diversos registros, representando cerca del 80% de casos del registro COMPERA. Estos pacientes se incluyeron en un número muy limitado en el ensayo. Es importante tener en cuenta el peor pronóstico de la HAP en este grupo, que se asocia a marcadores de riesgo como la edad, la presencia de factores de riesgo cardiovascular clásicos o la disminución de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO). La eficacia de sotatercept en este grupo poblacional se desconoce.
- No se conoce si el fármaco es eficaz en pacientes con HAP de reciente diagnóstico, en los que el remodelado vascular pulmonar podría no ser tan expresivo. Esta pregunta será contestada por el estudio HYPERION, que se encuentra en fase de reclutamiento.
- No se conoce si el fármaco va a ser eficaz en pacientes en situación de alto riesgo de muerte o trasplante. Esta pregunta la trata de responder el ensayo ZENITH, cuyo reclutamiento está próximo a finalizar.
- Es posible que el fármaco también sea eficaz en otras formas de hipertensión pulmonar que no se han incluido en el ensayo. En este sentido, el ensayo CADENCE se encuentra en periodo de reclutamiento, y trata de incluir pacientes con HP del grupo 2 y RVP mayor a 5 UW.
Referencia
Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension
- Marius M. Hoeper, David B. Badesch, Ardeschir Ghofrani, J. Simon R. Gibbs, Mardi Gomberg-Maitland, Vallerie V. McLaughlin, Ioana R. Preston, Rogerio Souza, Aaron B. Waxman, Ekkehard Grünig, Grzegorz Kopeć, Gisela Meyer, et al., for the STELLAR Trial Investigators.
- NEJM. 2023; ahead of print. DOI: 10.1056/NEJMoa2213558.
Bibliografía
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- Martin de Miguel, I.; Cruz-Utrilla, A.; Oliver, E.; Escribano-Subias, P. Novel Molecular Mechanisms Involved in the Medical Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 4147. https://doi.org/10.3390/ ijms24044147
- Marc Humbert, Vallerie McLau ghlin, J. Simon R. Gibbs, Mardi Gomberg Maitland, Marius M. Hoeper, Ioana R. Preston. Rogerio Souza, Aaron Waxman, Pilar Escribano Subias, Jeremy Feldman, Gisela Meyer, David Montani, Karen M. Olsson, Solaiappan Manimaran, Jennifer Barnes, Peter G. Linde, Janethe de Oliveira Pena, and David B. Badesch. N Engl J Med 2021; 384:1204-1215
- Taichman DB, Leopold JA, Elliott G. Continued Progress in Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2023
