Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (iSGLT2) representan un abordaje novedoso en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 a través de la inhibición de la reabsorción de glucosa en el riñón, lo que induce glucosuria. Mediante la glucosuria, los iSGLT2 también reducen la presión arterial, el peso, la grasa corporal y los niveles plasmáticos de insulina, lo que aumenta tanto la lipólisis como la concentración plasmática de glucagón, lo que provoca cetogénesis e hipercetonemia.
Los iSGLT2 han demostrado en múltiples ensayos clínicos su capacidad para reducir la mortalidad y limitar el empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en una amplia gama de pacientes, independientemente de la fracción de eyección y del estado glucémico. Estos resultados han suscitado un gran interés por descifrar los mecanismos de acción detrás de estos beneficios, más si se tiene en cuenta que la expresión del transportador SGLT2 se limita al túbulo proximal del riñón, sin que se haya observado una abundancia relevante en otros órganos, incluido el corazón.
En este contexto, el grupo del profesor Juan José Badimon llevó a cabo estudios pioneros (C.G. Santos-Gallego, et al J Am Coll Cardiol 2019) en los que demostró en un modelo preclínico no diabético de cardiopatía isquémica que el tratamiento crónico con iSGLT2 inducía un grado bajo y persistente de acetonemia que favorecía la utilización por parte del corazón de cuerpos cetónicos como fuente de primaria energía en contraposición al consumo de glucosa, lo que se asociaba a una atenuación en el remodelado ventricular adverso posinfarto de miocardio. Cabe remarcar que los cuerpos cetónicos son un combustible energéticamente muy eficiente en relación con los ácidos grasos o carbohidratos, pues permiten al corazón producir muchas moléculas de energía (ATP) con un bajo requerimiento de oxígeno.
El trabajo recientemente publicado por el profesor JJ Badimon en Circulation Cardiovascular Imaging expande y ahonda en las propiedades cardiometabólicas y cardioprotectoras derivadas de la administración de iSGLT2 (empaglifozina) en el marco del infarto agudo de miocardio (IAM). En este trabajo C.G. Santos-Gallego y colaboradores determinan el potencial cardioprotector derivado de una administración aguda (1 semana) de empagliflozina en la lesión por isquemia-reperfusión. Para ello, utilizan un modelo porcino no diabético de infarto de miocardio mediante oclusión por balón de la arteria descendente anterior izquierda proximal durante 45 minutos. Previa a la inducción de IAM, los animales recibieron durante 1 semana empagliflozina o placebo. Además, se analizó un tercer grupo al cual se le administró una infusión intravenosa del cuerpo cetónicos (betahidroxibutirato) durante la inducción del IAM para comparar sus posibles efectos cardioprotectores con aquellos derivados de la administración del iSGLT2. Los efectos de los distintos tratamientos se evaluaron 4 horas tras el IAM mediante distintas técnicas de imagen (resonancia magnética cardiaca y ecocardiografía) y la realización de estudios histológicos y moleculares. En este artículo los autores evidencian que los animales tratados con empagliflozina muestran una recuperación miocárdica significativamente mayor, un menor tamaño de infarto y obstrucción microvascular, así como una mejora en la función cardiaca (fracción de eyección del ventrículo izquierdo y strain). Es más, a nivel histológico-molecular, estos beneficios se asocian con una reducción de biomarcadores de muerte celular por apoptosis y un menor grado de estrés oxidativo a nivel miocárdico en comparación con el grupo placebo. Los animales a los que se les administró la infusión intravenosa de cuerpos cetónicos replicaban los beneficios observados en el grupo tratado con empagliflozina.
Comentario
Hay que felicitar a los autores por este estudio ya que evidencian, en un modelo altamente traslacional y mediante el uso de resonancia magnética (técnica de imagen actualmente considerada gold-standard para la evaluación de estrategias de cardioprotección) que la administración de empagliflozina durante una semana es capaz de ejercer efectos cardioprotectores agudos (4 horas posinfarto) que reducen la lesión por isquemia-reperfusión y derivan en un mayor miocardio rescatado y una mejora funcional del ventrículo izquierdo. Cabe remarcar que el tamaño de infarto no es solo un factor esencial en el pronóstico a corto plazo tras el IAM, sino también un determinante principal para el desarrollo de insuficiencia cardiaca. Es más, dentro del amplio espectro de acciones asociadas a los iSGLT2, estos datos refuerzan un papel cardiometabólico clave de la empaglifozina en el marco de la cardioprotección a través del incremento de la disponibilidad de cuerpos cetónicos. De hecho, ambos grupos, el tratado con empagliflozina y el que recibió la infusión de cuerpos cetónicos, presentaban niveles similarmente elevados de beta-hidroxibutirato en comparación con el grupo placebo en el momento del infarto.
Ciertamente, queda aún por determinar si dichas propiedades cardioprotectoras persisten a pesar de la presencia de diabetes y comorbilidades. En este aspecto, la presencia de factores de riesgo ha demostrado alterar múltiples vías de señalización, tanto a nivel celular como mitocondrial, claves en los procesos de protección y metabolismo energético del corazón. Sin embargo, este estudio abre nuevas perspectivas en cuanto a los posibles beneficios cardiovasculares de los iSGLT2 tanto a nivel terapéutico como preventivo. Es este último aspecto, el uso de empaglifozina previa inducción de infarto invita a investigar y dilucidar si la presencia de acetonemia protege frente al daño que se desarrolla durante la isquemia más allá que la protección observada tras la reperfusión.
Referencia
- Santos-Gallego CG, Requena-Ibáñez JA, Picatoste B, Fardman B, Ishikawa K, Mazurek R, Pieper M, Sartori S, Rodriguez-Capitán J, Fuster V, Badimon JJ.
- Circ Cardiovasc Imaging. 2023 Apr;16(4):e015298.
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