La miocardiopatía amiloidótica o amiloidosis cardiaca por transtirretina (TTR) es una enfermedad infiltrativa, progresiva y mortal causada por la TTR mal plegada o amiloide (ATTR).
La enfermedad se reconoce cada vez más como una causa de insuficiencia cardiaca (IC) debido a la mayor concienciación en su diagnóstico, los avances en las técnicas de imagen cardiaca y la disponibilidad de nuevos tratamientos. Pero a pesar de los últimos avances en la ralentización de la progresión de la enfermedad, no existe ningún tratamiento que elimine los depósitos de ATTR del corazón para mejorar la disfunción cardiaca. El NI006 es un anticuerpo humano recombinante anti-ATTR desarrollado para la eliminación de ATTR mediante células inmunitarias fagocíticas.
En este ensayo doble ciego de fase 1, se asignó aleatoriamente (en una proporción de 2:1) a 40 pacientes con amiloidosis cardiaca TTR esporádica o de causa genética e insuficiencia cardiaca crónica a recibir infusiones intravenosas de NI006 o placebo cada 4 semanas durante 4 meses. Los pacientes se asignaron secuencialmente en seis cohortes que recibieron dosis ascendentes (de 0,3 a 60 mg por kilogramo de peso corporal) y posteriormente todos los pacientes pasaron a una fase de extensión abierta en la que recibieron ocho infusiones de NI006 con aumentos escalonados de la dosis. Se evaluaron los perfiles de seguridad y farmacocinética del NI006 y se realizaron estudios de imagen cardiaca.
El uso de NI006 no se asoció a acontecimientos adversos graves aparentemente relacionados con el fármaco, y el perfil farmacocinético de NI006 fue coherente con el de un anticuerpo IgG, sin que se detectaran anticuerpos antifármaco. A dosis de al menos 10 mg por kilogramo, la captación del trazador cardiaco en la gammagrafía y el volumen extracelular en la resonancia magnética cardiaca (RMC), ambos marcadores de la carga amiloide cardiaca, parecieron reducirse durante un periodo de 12 meses. La mediana de la fracción N-terminal del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP) y los niveles de troponina T también parecieron reducirse.
Los autores concluyen que en este ensayo de fase 1 del anticuerpo humano recombinante NI006 para el tratamiento de pacientes con amiloidosis cardiaca TTR e insuficiencia cardiaca, el uso de NI006 no se asoció con ningún acontecimiento adverso grave aparentemente relacionado con el fármaco.
Comentario
Este estudio se trata de la primera investigación en humanos del NI006, un anticuerpo IgG1 monoclonal humano recombinante anti-ATTR. Se trata de un ensayo clínico de fase 1 que tenía como objetivo primario determinar la seguridad y el perfil de efectos secundarios de este anticuerpo anti-ATTR en pacientes con amiloidosis cardiaca por TTR e IC crónica, además de valorar su perfil farmacocinético y farmacodinámico.
NI006 se generó mediante análisis exhaustivos del repertorio inmunitario de células B de memoria obtenidas de personas mayores sanas. Este anticuerpo se fija selectivamente a las conformaciones amiloides de la TTR (tanto la esporádica o wild type como a la variante genética), pero no se une a la TTR fisiológicamente plegada. En estudios preclínicos, NI006 redujo la ATTR induciendo la fagocitosis anticuerpomediada de las fibrillas de ATTR y favoreciendo así la eliminación de los depósitos de ATTR de los tejidos.
En este ensayo participaron seis centros especializados en amiloidosis de cuatro países europeos y los pacientes se inscribieron en el ensayo si cumplían los siguientes criterios de inclusión en el momento de la selección: diagnóstico confirmado de amiloidosis TTR; grosor de la pared ventricular izquierda de al menos 14 mm; fracción de eyección ventricular izquierda de al menos el 40%; clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) clase I, II o III; tasa de filtración glomerular estimada de más de 30 ml por minuto por 1,73 m2; y un nivel de NT-proBNP de 600 a 6000 pg/ml. Se permitió el tratamiento concomitante con tafamidis pero no se permitió el tratamiento con otros fármacos ATTR. Finalmente participaron un total de 40 pacientes con amiloidosis cardiaca TTR e IC crónica, que fueron aleatorizados (en una proporción de 2:1) a recibir infusiones intravenosas de NI006 o de placebo cada 4 semanas durante 4 meses, siendo asignados consecutivamente a seis cohortes que recibieron dosis ascendentes (de 0,3 a 60 mg por kilogramo de peso corporal). Tras estos 4 primeros meses de la fase de dosis ascendente controlada con placebo, se siguieron otros 8 meses de fase de extensión abierta donde todos los pacientes participantes (incluido los asignados previamente a placebo) recibieron NI006 con aumentos escalonados de la dosis.
De los 40 pacientes incluidos, 27 fueron asignados aleatoriamente a recibir NI006 y 13 a placebo. La mediana de edad de los pacientes era de 72 años (rango, 28 a 87), y 39 pacientes eran varones. Además, 33 pacientes tenían amiloidosis TTR esporádica o wild type (ATTRwt), y 36 pacientes recibían tafamidis, con una duración media del tratamiento de 7 meses (intervalo intercuartílico [IQR], 4 a 16). La adherencia al protocolo del ensayo fue elevada: 34 pacientes recibieron las cuatro infusiones programadas durante la fase controlada con placebo y dosis ascendentes, y 34 de los 35 pacientes que completaron esta fase posteriormente participaron en la fase de extensión abierta.
En cuanto al objetivo primario del estudio, el uso de NI006 no se asoció a acontecimientos adversos graves aparentemente relacionados con el fármaco y mostró un buen perfil de seguridad. Los acontecimientos adversos observados con más frecuencia fueron la IC y las arritmias, complicaciones que se atribuyeron como esperables en la población de pacientes incluidos, observando además que la frecuencia y el tipo de acontecimientos adversos eran similares en todas las cohortes de dosis de NI006. En este mismo sentido, resaltar que se produjeron dos muertes durante la fase de extensión abierta que se atribuyeron también a la progresión de la enfermedad.
Ninguno de los pacientes presentó reacciones cardiovasculares tras las infusiones del fármaco, ni tampoco presentaron anticuerpos antifármaco durante todo el ensayo, incluida la fase de extensión abierta. Se sugiere así, que el perfil de seguridad de NI006 y la ausencia de anticuerpos contra el fármaco pueden estar relacionados con la secuencia de aminoácidos de origen humano del fármaco y su selectividad para la TTR mal plegada, sin unirse a la TTR fisiológica. El tipo, la frecuencia y la gravedad de los acontecimientos adversos cardiacos en este ensayo parecieron ser similares a los notificados en los ensayos de fase 3 de tafamidis y patisirán, en los que la población de pacientes era mayor pero las características de los pacientes eran similares.
Sí que hay que destacar que existió una diferencia notable en cuanto al número de eventos musculoesqueléticos, principalmente artralgias y artritis, que aumentó con la dosis de NI006 en la fase controlada con placebo, y además fue mayor en los pacientes que habían recibido placebo en la fase controlada al cambiar a NI006 en la fase de extensión abierta. La mayoría de estos acontecimientos fueron leves y se trataron con fármacos antiinflamatorios no esteroideos o glucocorticoides a dosis bajas, reduciéndose estos efectos durante el tratamiento continuado con NI006. Sin embargo, 1 paciente (en el grupo de dosis de 10 mg por kilogramo) se retiró del ensayo y otro paciente (en el grupo de dosis de 30 mg por kilogramo) retiró su consentimiento para participar en la fase de extensión abierta, debido a estos efectos adversos musculoesqueléticos. Se cree que estos eventos puedan estar relacionados con la activación de las células inmunitarias fagocíticas dirigidas a los depósitos musculoesqueléticos de ATTR.
Además de evaluar el perfil de seguridad y la farmacocinética, se analizaron otros parámetros exploratorios de eficacia del fármaco. Para ello, todos los pacientes reclutados se sometieron a gammagrafía seriada con bifosfonatos o resonancia magnética cardiaca (RMC) a los 4 y 12 meses. El efecto del NI006 se midió como el cambio en la captación cardiaca del trazador (relación entre la retención del trazador en el corazón y en todo el cuerpo) en la gammagrafía o como el cambio en el volumen extracelular del ventrículo en la RMC, considerando ambos marcadores analizados como equivalentes de la carga amiloide cardiaca. Además, se evaluaron los cambios a los 4 y 12 meses en los niveles de NT-proBNP y de troponina T, y se realizaron también análisis exploratorios de calidad de vida, de capacidad funcional y de estructura y función cardíaca mediante la evaluación de la puntuación en el Cuestionario de Miocardiopatía de Kansas City (KCCQ-OS), el test de la marcha de 6 minutos y los resultados de la ecocardiografía, respectivamente.
Como resultados, los autores concluyen que el uso de NI006, sobre todo en dosis de al menos 10 mg por kilogramo administrado cada 4 semanas, se asoció con una disminución del volumen extracelular en la RMC y de la captación de trazadores cardiacos en la gammagrafía, ya evidentes tras 4 meses de tratamiento y siendo la reducción aún más acusada tras 12 meses. Se observaron reducciones aparentes del volumen extracelular en la RMC (mediana del volumen extracelular entre 3 pacientes, 59,4% [IQR 56,2 a 68,7] al inicio frente a 49,0% [IQR 48,4 a 57,3] a los 4 meses y 41,6% [IQR 39,1 a 49,2] a los 12 meses) y reducciones aparentes en la captación del trazador cardiaco en la gammagrafía (mediana en el corazón respecto a todo el cuerpo, 5,7% [IQR 4,3 a 6,9] al inicio entre 12 pacientes frente a 3,8% [IQR 3,3 6,2] a los 4 meses entre 11 pacientes y 2,5% [IQR 2,3 [IQR 2,3 a 3,2] a los 12 meses entre 6 pacientes). Por el contrario, entre los pacientes asignados a placebo se produjo un aumento aparente de la captación del trazador cardiaco en la gammagrafía y del volumen extracelular en la RMC a los 4 meses, pareciendo reducir estos niveles posteriormente al entrar en la fase de extensión abierta y recibir NI006 durante 8 meses.
Además, al mismo nivel de dosis de al menos 10 mg por kilogramo, la mediana de concentración de NT-proBNP fue de 2.460 pg por mililitro (IQR 1.443 a 4.188) al inicio del estudio entre 15 pacientes, y disminuyó a 778 pg por mililitro (IQR 234 a 2.416) a los 12 meses en 9 pacientes. Mismos resultados se obtuvieron con los niveles de troponina, siendo la mediana de 43 pg por mililitro (IQR 35 a 72) al inicio del estudio en 15 pacientes y disminuyendo a 35 pg por mililitro (IQR, 21 a 48) a los 12 meses en 8 pacientes. En las cohortes de dosis de 30 mg por mililitro y 60 mg por mililitro, la mediana del nivel de NT-proBNP fue de 2.658 pg por mililitro (IQR 1.403 a 4.018) y 1.482 pg por mililitro (IQR 1.193 a 2.760), respectivamente, al inicio entre 5 pacientes en cada nivel de dosis, y el nivel medio disminuyó a 223 pg por mililitro (IQR 221 a 1.320) y 420 pg por mililitro (IQR, 327 a 599), respectivamente, a los 12 meses entre 3 pacientes en cada nivel de dosis. Esta reducción de los biomarcadores cardiacos me parece muy reseñable, ya que como sabemos en estos pacientes con amiloidosis cardiaca TTR, los niveles elevados de NT-proBNP y troponina T y se asocian a un peor pronóstico.
Otro punto a reseñar es que, a pesar del pequeño tamaño de la muestra, los hallazgos ecocardiográficos (grosor de la pared, FEVI y función diastólica) y la calidad de vida (KCCQ) también mostraron mejoría a los 12 meses en comparación con los valores iniciales.
Para terminar, mencionar algunas de las limitaciones del ensayo. La muestra de pacientes fue pequeña y por lo tanto no hubo potencia estadística para demostrar un beneficio clínico. Otra de las observaciones que parece importante es el uso de captación cardiaca en la gammagrafía y el volumen extracelular en la RMC como marcadores de la carga amiloide cardiaca, lo que puede limitar la correlación con la carga ATTR real. Además, aunque la población del ensayo puede ser representativa de la población europea de pacientes con amiloidosis cardiaca TTR predominantemente de tipo espontánea, la pequeña muestra puede limitar la generalización a poblaciones más jóvenes y femeninas.
En conclusión, este estudio es una de las primeras investigaciones con NI006 en humanos, mostrando un buen perfil de seguridad y pareciendo que sus resultados concuerdan con los datos preclínicos que muestran la actividad de NI006 para conseguir la eliminación de los depósitos ATTR cardíacos. Así este estudio respalda la posible utilidad de este tratamiento en pacientes con amiloidosis TTR y sobre todo apoya la investigación clínica adicional de NI006 para el tratamiento de la amiloidosis cardíaca TTR.
Referencia
Phase 1 trial of antibody NI006 for depletion of cardiac transthyretin amyloid
- Pablo Garcia‑Pavia; Fabian aus dem Siepen; Erwan Donal, Olivier Lairez; Peter van der Meer; Arnt V. Kristen; Michele F. Mercuri; Aubin Michalon; Robert J.A. Frost; Jan Grimm; Roger M. Nitsch; Christoph Hock; Peter C. Kahr and Thibaud Damy.
- The New England journal of medicine, 10.1056/NEJMoa2303765. 20 May. 2023, doi:10.1056/NEJMoa2303765.
