Los diuréticos de asa son uno de los pilares fundamentales en el manejo de los pacientes con insuficiencia cardiaca (IC). Clásicamente la furosemida ha sido el diurético más utilizado pero algunos datos sugieren que la torasemida podría ser el diurético de elección por sus propiedades farmacocinéticas (mayor vida media y mayor biodisponibilidad), y por sus posibles efectos beneficiosos a nivel neurohormonal y sobre el remodelado cardiaco. Sin embargo, hasta ahora se desconoce si la torasemida pudiera tener un efecto beneficioso en la reducción de eventos clínicos comparado con furosemida en pacientes con IC.
El objetivo de Mentz y colaboradores fue determinar si la torasemida consigue una disminución de la mortalidad en comparación con la furosemida en pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca.Para ello diseñaron un ensayo aleatorio pragmático abierto reclutando 2.859 participantes hospitalizados con insuficiencia cardiaca (independientemente de la fracción de eyección) en 60 hospitales de Estados Unidos. El reclutamiento ocurrió desde junio de 2018 hasta marzo de 2022, con un seguimiento de 30 meses para el evento de mortalidad y 12 meses para hospitalizaciones. No había programadas visitas clínicas durante el seguimiento, sino que se realizaron contactos telefónicos con los pacientes incluidos a los 30 días, 6 y 12 meses. La hipótesis de los autores era que torasemida reduciría un 20% la mortalidad frente al uso de furosemida y dado que era un ensayo clínico dirigido por eventos, se calculó que se necesitaban 721 eventos de mortalidad por cualquier causa para tener un poder estadístico del 85%. Los endpoints secundarios era un combinado de mortalidad por cualquier causa más hospitalización por cualquier causa y hospitalizaciones totales.
La inclusión de pacientes comenzó en junio de 2018 y finalizó en marzo de 2022 tras una recomendación del comité de monitorización de seguridad por haber alcanzado suficiente tamaño muestral. Los pacientes se aleatorizaron al brazo de torasemida (1.431) frente a furosemida (1.428) siendo la dosis de diurético en cada uno de los casos la elegida por su clínico. En cuanto a las características basales de los pacientes, la edad en ambos brazos estaba en torno a los 65 años, siendo 1/3 mujeres, un 30% de los casos diagnósticos de debut de IC, alrededor de un 65% tenían FEVI < 40%. La etiología isquémica era aproximadamente de un 30%. La media de NT-proBNP era de 3.850 pg/ml.
En cuanto al tratamiento médico en este grupo de FEVI < 40% el 82% tenían betabloqueantes, IECA/ARA-II/ (ARNI) 68% (25%), antagonistas de los receptores mineralocorticoides (ARM) 44% e inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) 8%. Basalmente un 67% de los pacientes tenían un diurético de asa como parte de su tratamiento, siendo más frecuente la furosemida (78% en le brazo de torasemida frente al 81% en el brazo de furosemida), siendo la dosis media diaria de 66 mg +/- 60 mg. Tras la inclusión en el estudio la dosis de diaria de torasemida fue de 80 mg +/- 70 mg y de furosemida 79 mg +/- 56 mg.
Respecto al objetivo primario de mortalidad por cualquier causa no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos: 373 de 1.431 pacientes (26,1%) en el grupo de torasemida y 374 de 1.428 pacientes (26,2%) en el grupo furosemida fallecieron después de una mediana de 17,4 meses de seguimiento, con una hazard ratio 1,02 (intervalo de confianza del 95%: 0,89-1,18); p = 0,77. En el endpoint secundario para la combinación de mortalidad por cualquier causa más reingresos por cualquier causa a los 12 meses tampoco se encontraron diferencias entre ambos grupos: 677 pacientes (47,3%) en el grupo de torasemida frente a 704 pacientes (49,3%) en el grupo de furosemida, con una hazard ratio 0,92 (intervalo de confianza del 95%: 0,83-1,02); p = 0,11]. Tampoco se encontraron para el total de hospitalizaciones a los 12 meses (rate ratio 0,94, intervalo de confianza del 95%: 0,84-1,07). Los resultados fueron similares en todos subgrupos preespecificados, incluidos los pacientes FEVI reducida, ligeramente reducida o conservada.
Al alta hospitalaria, observaron un 7,0 % de cruce de torasemida a furosemida y un 3,8 % de cruce de furosemida a torasemida (5,4 % en general). En cuanto a la suspensión del diurético de asa, el 2,8% de los pacientes fueron dados de alta sin ningún diurético de asa. A los 30 días y a los 6 meses, el 7,0% y el 9,5% no tomaban ningún diurético de asa, respectivamente.
Los autores concluyen que la torasemida en comparación con la furosemida en pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca no redujo de manera significativa la mortalidad por todas las causas. Sin embargo, la interpretación de estos hallazgos está limitada por la pérdida durante el seguimiento y el cruce de participantes y la falta de adherencia.
Comentario
Si bien análisis observacionales y metaanálisis previos sugirieron ventajas de la torasemida frente a furosemida, en el estudio TRANSFORM-HF no demostró beneficio en mortalidad. No hubo evidencia de que la biodisponibilidad favorable de la torasemida o los supuestos efectos antifibróticos se tradujeran en mejores resultados para los pacientes recientemente hospitalizados por insuficiencia cardiaca.
El objetivo del estudio era muy ambicioso ya que pretendía demostrar diferencias en variables duras y clínicamente relevantes como la mortalidad en función de la elección de qué diurético de asa se utilice durante el ingreso por insuficiencia cardiaca. Su diseño pragmático y la ejecución es interesante, ya que nos permite valorar efectividad en vida real, sin embargo, esto también supone un punto débil ya que las dosis variables, falta de adherencia y cruce de pacientes en ambos brazos limitan los resultados y conclusiones.
Es importante destacar las altas tasas de mortalidad durante el seguimiento en ambos grupos, un 26% y alrededor del 50% para el endpoint de mortalidad por cualquier causa + rehospitalizaciones, reflejo del mal pronóstico que en vida real sigue teniendo esta patología. Si revisamos las características basales de los pacientes, el tratamiento médico en el momento de la inclusión en el estudio no estaba optimizado según actuales guías de práctica clínica (solo el 8% de los pacientes con IC-FEr tenían iSGLT2 y el 25% tenían ARNI), aunque hay que considerar que un 30% de los pacientes incluidos presentaban un debut de IC. El hecho de iniciar terapias como ARNI y el iSGLT2, en el transcurso estudio merece consideración porque estos no solo reducen los eventos clínicos, sino que potencialmente también disminuyen los requerimientos de diuréticos.
Referencia
- Mentz RJ, Anstrom KJ, Eisenstein EL, et al.
- JAMA.2023;329(3):214–223. doi:10.1001/jama.2022.23924
