El cribado con electrocardiograma (ECG) y ecocardiograma transtorácico (ETT) está recomendado en familiares de primer grado (FPG) de pacientes con miocardiopatía dilatada (MCD). Sin embargo, su rendimiento en MCD sin historia familiar conocida o para fenotipos parciales como la dilatación del ventrículo izquierdo (DVI) o disfunción sistólica aislada del ventrículo izquierdo (DSVI) es desconocida.
El objetivo de este estudio fue evaluar el rendimiento del screening familiar entre los FPG supuestamente sanos de pacientes con MCD. Se trata de un estudio multicéntrico observacional desarrollado en Estados Unidos, como subestudio del CDM Precision Medicine Study. Se incluyeron los FPG adultos de pacientes con MCD, estudiados con ECG y ETT. Se utilizaron modelos mixtos, teniendo en cuenta la heterogeneidad de centros y la correlación intrafamiliar para evaluar los porcentajes de nuevos diagnósticos de MCD y de fenotipos parciales (DVI y DSVI), según sus factores demográficos y factores de riesgo cardiovascular (FRCV), además de la genética del probando.
Se incluyeron un total de 1.365 FPG, con una edad media de 44,8 ± 16,9 años, 61,7% mujeres y la mayoría de raza blanca no hispanos. Entre ellos, el 14,1% presentaban fenotipo de MCD completo o parcial: 2,1% diagnóstico de MCD, 3,6% DSVI y 8,4% DVI con FEVI normal. El porcentaje de FPG con MCD fue mayor en el grupo de 45 a 64 años que en el grupo de < 45 años y los nuevos diagnósticos de MCD con fenotipo parcial o completo fueron más frecuentes en hipertensos y obesos, independientemente de la edad. Sin embargo, no hubo diferencias según la etnia (16,2 % para hispanos, 15,2 % para raza negra no hispanos y 13,1 % para blancos no hispanos) o el sexo (14,6% para mujeres y 12,8% para hombres). Por otro lado, los FPG cuyos probandos eran portadores de variantes patogénicas (VP), posiblemente patogénicas (VPP) o de significado incierto (VSI) tuvieron mayor proporción de nuevos diagnósticos de MCD.
En conclusión, el cribado cardiovascular en familiares de primer grado supuestamente sanos de pacientes con MCD permite diagnosticar alteraciones en 1 de cada 7 sujetos, bien como fenotipo completo o parcial de MCD, con una rentabilidad diagnóstica independiente del origen étnico. Los hallazgos de fenotipo MCD parcial o completo son más frecuentes en familiares con factores de riesgo (HTA y obesidad), de edad entre 45 y 64 años o con VP/VPP/VSI en el estudio genético del probando.
Comentario
El riesgo de los familiares de primer grado de pacientes con MCD de desarrollar la enfermedad o un fenotipo parcial (DVI o DSVI) es de aproximadamente 33% a los 80 años. El objetivo del cribaje es poder detectar familiares afectos en fase precoz de la enfermedad, incluso estando asintomáticos, de cara a la instauración de medidas y tratamientos que retrasen o eviten la progresión de su enfermedad hacia estadios más avanzados de insuficiencia cardiaca o muerte súbita. Por otro lado, puede ser útil para proporcionar información relevante de cara a mejorar la traducción clínica de la información genética de la familia, dado que aproximadamente en el 50% se detectan VSI relacionadas con la enfermedad. Así la información de los FPG puede ser de gran utilidad para mejorar la interpretación de estas variantes, y en ocasiones, ayudar a reclasificarlas como patogénicas o posiblemente patogénicas.
Ni y colaboradores describen el resultado del screening de 735 probandos (con al menos un familiar de primer grado incluido en el estudio) y sus 1.365 familiares de primer grado previamente sanos reclutados entre 2016 y 2021 en 25 centros de Estados Unidos. Se les realizó una historia clínica y exploración física dirigida, así como un ECG y ETT que se analizaban en su centro de referencia de forma ciega. Se observó una prevalencia de pacientes afectos con un fenotipo completo o parcial miocardiopatía dilatada del 14,1% (1 de cada 7): MCD 2,1%, DSVI 3,6 % o DVI 8,4%.
Aproximadamente la mitad de los probandos eran mujeres y cerca del 50% habían sido diagnosticados con menos de 44 años. La distribución racial de los probandos fue: 57% blancos no hispanos y 34,1% de raza negra no hispanos y un 8,8% hispanos. Un 50% eran hipertensos, un 46% obesos, uno de cada tres diabéticos y 39% fumadores.
En cuanto a la genética, solamente se observó una VP/VPP en el 19% de los probandos, siendo el gen más frecuentemente implicado el TTN (59%), seguido de FLNC (11,1%), LMNA (10,5%) y DSP (6,9%), con baja proporción de pacientes con variantes en MYH7 (2,1%). El 42% de los pacientes presentaban al menos una VSI, fundamentalmente en DSP, MYBPC3, FLNC, MYH6 y TTN.
Los pacientes fueron reclutados de centros de referencia de insuficiencia cardiaca avanzada y trasplante por lo que tenían mayor grado de dilatación y disfunción de VI que en otras series (FEVI media 20%, diámetro telediastólico 65 mm +/- 8,3 mm), lo que dificulta la extrapolación de estos datos a otras poblaciones con MCD de menor riesgo.
En comparación con los probandos, los FPG tendían a ser más jóvenes, con mayor proporción de mujeres y menor proporción de pacientes con FRCV y consumos de tóxicos. El screening fue más rentable en pacientes entre 45-64 años para el diagnóstico de MCD (prevalencia 3,6% frente al 1,4% en < 44 años), no así para las formas parciales. En pacientes más mayores (> 65 años) se detectó MCD en el 1% y en el 14% formas parciales, datos que apoyan que estos pacientes no deberían ser excluidos de los programas de screening familiar dado que la presentación tardía de MCD en este escenario no es infrecuente. La rentabilidad del cribaje fue similar en todos los grupos étnicos, independientemente de la edad. Sin embargo, el riesgo fue superior para los familiares hipertensos y obesos. Esta observación sugiere que estos factores podrían modular el desarrollo de fenotipo de MCD, y por tanto representar una diana terapéutica o dar pie a un seguimiento más estrecho.
Una limitación importante del estudio es que se incluyeron solamente un tercio de los familiares, probablemente los más concienciados con su estado de salud, por lo que la prevalencia de familiares afectos puede estar infraestimada. Además, dado que se trata de un análisis observacional en un corte temporal único solo permite describir una asociación sin poderse establecer una relación causal entre los FRCV y los fenotipos de MCD detectados, para lo que será fundamental el análisis de los seguimientos de los pacientes, tal y como comenta Juan Pablo Kaski en un editorial acompañante.
El screening fue más rentable en los FPG de pacientes portadores de variantes genéticas raras (VP/VPP/VSI): tenían con mayor frecuencia MCD (3,9% si VP/VPP, 2,5% si VSI) que aquellos con probando con genética negativa (0,6%), datos que también pueden sugerir la selección de pacientes para un screening más estrecho según el genotipo.
Es muy relevante el hecho de que no se aporten datos sobre la genética, monitorización ECG ambulatoria ni resonancia cardiaca magnética de los FPG, pruebas que pueden ser de crucial importancia en algunas formas de MCD en las que las arritmias, los trastornos conductivos o la fibrosis puede ser la primera manifestación de la enfermedad como el caso de las laminopatías o truncamientos en FLNC y podrían aumentar la rentabilidad del screening.
El grupo de enfermedades con potencial origen hereditario que requieren estudio familiar está aumentando en los últimos años, lo que supone un reto en la gestión de recursos en las unidades de cardiopatías familiares para lo cual es vital conocer los intervalos seguros de reevaluación de los familiares y qué factores los pueden alterar. Por otro lado, quedan por responder importantes cuestiones; entre otras, cuál es el valor adicional de la RMN, los biomarcadores y la monitorización ECG para incrementar el valor predictivo positivo del cribaje familiar.
En conclusión, este estudio aporta información sobre la rentabilidad del estudio familiar en pacientes con miocardiopatía dilatada, estableciendo una proporción de 1/7 familiares de primer grado con alteraciones del espectro MCD, siendo más probable un resultado positivo en la franja de 45-64 años y en personas con hipertensión u obesidad. Los hallazgos observados apoyan las recomendaciones actuales que abogan por realizar screening familiar en los casos de MCD de origen desconocido, independientemente de la etnia y edad de los probandos y familiares.
Referencia
Screening for dilated cardiomyopathy in at-risk first-degree relatives
- Hanyu Ni, Elizabeth Jordan,Daniel D. Kinnamon, Jinwen Cao, Garrie J. Haas, Mark Hofmeyer, Evan Kransdorf, Gregory A. Ewald, Alanna A. Morris, Anjali Owens, Brian Lowes, Douglas Stoller, W.H. Wilson Tang, Sonia Garg, Barry H. Trachtenberg, Palak Shah, Salpy V. Pamboukian, Nancy K. Sweitzer, Matthew T. Wheeler, Jane E. Wilcox, Stuart Katz, Stephen Pan, Javier Jimenez, Daniel P. Fishbein, Frank Smart, Jessica Wang, Stephen S. Gottlieb, Daniel P. Judge, Charles K. Moore, Gordon S. Huggins, Ray E. Hershberger.
- J Am Coll Cardiol. 2023 May, 81 (21) 2059-2071.
