Abordamos la publicación reciente de un ensayo multicéntrico patrocinado por el laboratorio que desarrolla la molécula etripamil (RAPID, que sería la segunda parte de un programa llamado NODE-301) donde el fármaco se testa frente a placebo en el ámbito ambulatorio (que es el verdadero objetivo del fármaco).
RAPID fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y guiado por eventos, realizado en 160 centros en América del Norte y Europa. Los pacientes elegibles tenían al menos 18 años de edad y tenían antecedentes de taquicardias paroxísticas supraventriculares (TPSV) con episodios sintomáticos sostenidos (≥ 20 min) documentados por electrocardiograma (ECG). A los pacientes se les administraron dos dosis de prueba de etripamil intranasal (cada una con 70 mg, con 10 minutos de diferencia) durante el ritmo sinusal; aquellos que toleraron las dosis de prueba se asignaron al azar (1:1) para recibir etripamil o placebo.
A la ocurrencia de síntomas compatibles con TPSV, los pacientes registraban en ECG portátil el episodio, probaban maniobras de Valsalva y si persistía, autoadministraron una primera dosis de 70 mg de etripamil intranasal o placebo y, si los síntomas persistían más allá de los 10 minutos, una dosis repetida. Los datos ECG registrados continuamente fueron adjudicados de forma ciega para el intérprete, para el objetivo principal del tiempo hasta la conversión de la TPSV a ritmo sinusal durante al menos 30 s dentro de los 30 minutos posteriores a la primera dosis.
Se incluyeron 184 pacientes (99 del grupo de etripamil y 85 del grupo de placebo). Las estimaciones de Kaplan-Meier de las tasas de conversión en 30 minutos fueron del 64% (63/99) con etripamil y del 31% (26/85) con placebo (relación de riesgo 2,62; intervalo de confianza del 95% (IC 95%): 1,66-4,15; p < 0,0001). La mediana de tiempo hasta la conversión fue de 17,2 min (IC 95%: 13,4-26,5) con el régimen de etripamil frente a 53,5 min (38,7-87,3) con placebo.
Los eventos adversos emergentes en el tratamiento ocurrieron en 68 (50%) de 99 pacientes tratados con etripamil y 12 (11%) de 85 pacientes en el grupo de placebo, la mayoría de los cuales fueron en el lugar de administración y eran leves o moderados, y todos los cuales fueron transitorios y se resolvieron sin intervención. Se trató de molestias nasales (23%), congestión nasal (13%) y rinorrea (9%). No se notificaron eventos adversos graves o muertes relacionados con el etripamil.
La conclusión de los investigadores es que utilizando un régimen de dosis repetidas con síntomas, autoadministrado, inicial y opcional, el etripamil intranasal fue bien tolerado, seguro y superior al placebo para la conversión rápida de la TPSV dependiente del nodo auriculoventricular (AV).
Comentario
El etripamil es un fármaco bloqueador de los canales del calcio de acción rápida vía intranasal en forma de aerosol, lo cual permite la autoadministración por parte del paciente e idealmente la finalización de los episodios de TPSV que utilizan el nodo AV (la reentrada intra-nodal y la ortodrómica por una vía accesoria). Se trata de un fármaco no comercializado aún, que ha generado alguna referencia en este blog algunos años atrás
Previamente, en un ensayo de fase I en individuos sanos ya demostró su buena tolerancia y un alargamiento del intervalo PR dependiente de dosis en pacientes sanos. Posteriormente se realizó durante un estudio electrofisiológico (EEF) un ensayo en fase 2 (NODE-1) en pacientes con TPSV documentada e inducida durante el EEF. Los pacientes en los que la taquicardia se mantuvo durante al menos 5 minutos fueron aleatorizados a placebo o una de las 4 dosis previamente establecidas de etripamil, con el objetivo primario de analizar la tasa de conversión a sinusal dentro de los 15 min siguientes a la administración del fármaco. Las tasas de conversión fueron del 65 al 95% en los diferentes grupos de dosis de etripamil frente al 35% en el grupo placebo (diferencias estadísticamente significativas).
No existe en nuestro arsenal terapéutico un fármaco intranasal y autoadministrable para la terminación de las TPSV. La lenta absorción de la medicación oral hace que sea ineficaz en la conversión aguda de estas taquiarritmias. Además de las recomendadas maniobras de Valsalva, el tratamiento de elección es la adenosina endovenosa que se debe administrar en un ámbito de urgencias sanitarias.
El resultado positivo de este estudio abre una opción real para el tratamiento ambulatorio y autoadministrado en pacientes bien entrenados, para la mayoría de las TPSV (de las que el nodo AV forme parte del circuito). Según los autores, este enfoque puede empoderar a los pacientes a tratar sus síntomas, sin necesidad de intervenciones médicas adicionales. Hasta este trabajo no se ha testado el fármaco en el ámbito extrahospitalario y en régimen de autoadministración.
Este prometedor fármaco ha sufrido algún revés en su desarrollo clínico que ha “retrasado” su aprobación por la FDA. En el ensayo previo (parte 1 de NODE 301) con menos pacientes, no se consiguió una diferencia estadísticamente significativa entre el paso a ritmo sinusal entre los usuarios del etripamil y el placebo a las 5 horas. Esta segunda parte, con más pacientes, cambia la estrategia y permite administrar una segunda aplicación del fármaco a la misma dosis, en lugar de más dosis en una única administración, mejorando los resultados hasta estándares de utilidad clínica. No hay que perder de vista que en Estados Unidos el costoso acceso a los servicios sanitarios constituye a veces en una barrera para determinados sectores de la población. El precio de una atención en servicio de urgencias, incluyendo monitorización y administración de adenosina i.v. podría sorprendernos en nuestro ámbito. Aún mayor es el coste del EEF, la ablación de una taquicardia por reentrada intranodal o una taquicardia ortodrómica, procedimientos curativos y de baja complejidad, pero al fin y al cabo invasivos.
En este contexto es en el que hay que entender el desarrollo de este fármaco (además, por supuesto de los pacientes que no desean someterse a una intervención normalmente inocua, pero no exenta de algunos riesgos significativos). El acceso universal a la sanidad pública de nuestro país pudiera hacernos parecer que este fármaco se trata de algo exótico y escasamente necesario. Podemos tratar con más o menos éxito a los pacientes con betabloqueantes orales (con muchas limitaciones) y casi siempre les ofrecemos un EEF diagnóstico y una ablación curativa.
Lo cierto es que los procedimientos de ablación por catéter en la mayoría de las comunidades autónomas de este país están fuera del decreto de garantías sanitarias y no existe un plazo mínimo para su realización. El crecimiento de estas listas de espera (en parte motivado por el aumento de procedimientos de ablación de FA, auténtica epidemia) y la demora a veces de muchos meses, no conlleva la movilización de recursos por la administración sanitaria para atajar el problema. Es en este contexto, en el que este fármaco, que nos puede parecer poco necesario, se hace a lo peor, más útil de lo que quisiéramos.
Referencia
- Bruce S Stambler, John Camm, Marco Alings, Paul Dorian, Hein Heidbuchel, Jaco Houtgraaf et al.
- Open AccessPublished:June 15, 2023.
