El estudio REPRIEVE es un ensayo clínico aleatorizado fase III que comparó el tratamiento con pitavastatina 4 mg frente a placebo en pacientes con diagnóstico de infección por VIH y bajo-intermedio riesgo cardiovascular (RCV). El objetivo primario fue la existencia de un evento cardiovascular mayor, definido como un combinado de muerte de origen cardiovascular (infarto agudo de miocardio [IAM], hospitalización por angina inestable, ictus, accidente isquémico transitorio [AIT], isquemia arterial periférica) o necesidad de revascularización coronaria, carotídea o de una arteria periférica.
Como objetivo secundario se analizaron cada uno de los eventos integrados en el objetivo primario, además de niveles sanguíneos de LDL colesterol y colesterol no-HDL; y objetivos de seguridad como aparición de diabetes mellitus, fallo hepático, mialgia, miopatía o debilidad muscular.
Se eligió pitavastatina como estatina de elección al tratarse de la estatina con menor número de interacciones con el tratamiento antirretroviral (TAR). Se incluyeron pacientes VIH positivo que tuviesen entre 40 y 75 años y estuviesen bajo tratamiento antirretroviral estable. Todos los pacientes tenían riesgo cardiovascular bajo o intermedio y niveles de LDL dentro de los objetivos específicos. Aquellos pacientes que hubiesen consumido previamente estatinas o que tuviesen enfermedad cardiovascular conocida fueron excluidos. Se realizó aleatorización en función de edad, sexo y número de CD4 (< 500 o > 500 cel/mcl).
Entre 2015 y 2019 se incluyeron 7.769 pacientes en 12 países con una edad media de 50 años, de los que el 69% eran varones. Los niveles medios de colesterol LDL fueron de 108 mg/dl (RIC 87-128), y la media del recuento de CD4 fue de 621 cel/ml. La carga viral del VIH permaneció indetectable en 5.250 participantes (de los 5.997 en los que se midió). La media de score de riesgo cardiovascular de la American Heart Association (AHA) a los 10 Años (ASCVD) fue del 4,5%, con un rango intercuartil de 2,1-7% (< 5% riesgo bajo; 5-7,5% riesgo borderline; 7,5-20% riesgo intermedio). No hubo diferencias significativas en las variables basales. La media de seguimiento fue de 5,1 años, permaneciendo bajo seguimiento un 83% de los participantes.
El ensayo tuvo que detenerse precozmente en un análisis intermedio protocolario. La incidencia del primer evento cardiovascular mayor fue de 4,81 por 1.000 personas-año en la rama pitavastatina y 7,32 por 1.000 personas-año en la rama placebo (hazard ratio [HR] 0,65; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,48-0,90; p = 0,002). Se calculó una disminución del riesgo del 35%, con un número de personas a tratar para disminuir un evento (NNT) a los 5 años de 106. Hubo una tendencia a una menor incidencia de todos los componentes del endpoint combinado, aunque el mayor impacto fue en la incidencia de infarto de miocardio (HR 0,56; [0,34-0,90]) y de revascularización arterial periférica (HR 0 [0-0,66]).
Asimismo, se objetivó descenso de los niveles medios de LDL de 107 a 74 mg/dl en la rama de estatina sin objetivarse descenso en la rama placebo a los 12 meses de inclusión. La incidencia de efectos adversos serios no fatales (miopatía, rabdomiólisis o fallo hepático) fue escasa y similar en los dos grupos. Se objetivó una incidencia mayor de diabetes mellitus en la rama de pitavastatina (tasa de incidencia de 1,35; IC 95%: 1,09- 1,66). La mayoría de los efectos secundarios musculares descritos en ambos grupos fueron mialgias y debilidad muscular leve, con baja incidencia global de miopatías. No obstante, se reportaron mayor número de casos de mialgia o miopatía de gravedad 3 o mayor que propiciaron un cambio en el tratamiento en la rama de estatina (tasa incidencia de 1,74; IC 95%: 1,24-2,45).
Los autores del estudio concluyen por tanto que la tasa de eventos cardiovasculares mayores en personas VIH con bajo o medio riesgo cardiovascular que recibieron pitavastatina fue menor que en aquellas que recibieron placebo.
Comentario
El estudio REPRIEVE tiene una gran importancia dado que se diseña para demostrar el beneficio de la prevención primaria con estatinas en pacientes con VIH sin indicación previa en base a criterios generales. Sus resultados, novedosos y robustos, abren por tanto la puerta al uso casi rutinario de estos fármacos en población de mediana edad con VIH sin evidente hipercolesterolemia. Por poner en contexto (y así se hace constar en la discusión del artículo), el NNT del estudio para el primer MACE, de 106, es similar al de ensayos farmacológicos para el tratamiento de la HTA.
El riesgo de afectación cardiovascular es mayor en las personas con infección por VIH, incluyendo las personas más jóvenes o aquellas con bajo riesgo cardiovascular tradicional; llegando a doblar el riesgo de personas sin VIH. En este sentido la estimación del riesgo en estos pacientes es compleja, ya que las calculadoras disponibles habitualmente lo infraestiman. Las guías vigentes de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología de dislipemia de 2019 no recomiendan manejo específico para personas con VIH, por lo que el tratamiento en prevención primaria es similar al de la población general.
El motivo por el que las personas con VIH tienen mayor riesgo de enfermedad cardiovascular no está del todo claro, pero se hipotetiza sobre el papel fundamental que podría jugar la inflamación sistémica causada por el propio virus. En el estudio JUPITER, que no incluyó pacientes VIH, el tratamiento con rosuvastatina redujo tanto los niveles de LDL como los niveles de proteína C reactiva, marcador indirecto de un estado pro-inflamatorio. En este sentido el beneficio cardiovascular observado en el REPRIEVE excedió el previsible por la mera reducción de los niveles de LDL, lo que apoya este potencial efecto doble de las estatinas.
Desde mi punto de vista, los resultados merecen algunas consideraciones adicionales:
- Son ciertamente innovadores y pueden suponer un cambio de proceder en nuestra práctica clínica habitual. En primer lugar, plantean la utilidad de calcular los scores de riesgo en personas con VIH. Por poner un ejemplo, un paciente varón de 50 años normotenso, nunca fumador, con niveles de colesterol total 150 mg/dl, tiene un riesgo CV según el score de la AHA a 10 años del 3%, bajo. Según las recomendaciones, este paciente no sería candidato a estatinas y sin embargo cumpliría criterios para la inclusión en este ensayo en caso de VIH+. En este sentido podemos estar ante un cambio de paradigma, planteando la utilidad del tratamiento rutinario con estatinas en población VIH de mediana edad. Dicho esto, el NNT del primer evento MACE variaba según el ASCVD score, siendo de < 50 para riesgos > 10% y de 150 para riesgos < 5%. Estos datos, aunque provenientes de análisis de subgrupos, son interesantes de cara a integrar el potencial beneficio de las estatinas en la toma de decisiones y desde luego no invalidan el cálculo rutinario de los scores.
- El camino actual del tratamiento del VIH es hacia un único comprimido de TAR o incluso tratamiento parenteral para evitar el tratamiento oral. Esta tendencia choca con la necesidad de tratamiento oral indefinido con estatinas, lo que puede no ser bien aceptado por algunos pacientes, que consideran que tomar pastillas es un recordatorio diario más del estigma que padecen.
- Una limitación del estudio es que no consigue incluir a pacientes con condiciones especiales que clásicamente están aumentadas en el grupo de personas con VIH, como son los pacientes con infección crónica por hepatitis C, que consumen alcohol u otras sustancias de manera abusiva, o pacientes psiquiátricos. En estos grupos las estatinas podrían tener más riesgo de efectos secundarios o incluso estar contraindicadas, por lo que la extrapolación completa de sus resultados a práctica diaria puede no ser sencilla.
- Por último, el estudio ha sido positivo utilizando una estatina específica, la pitavastatina, un fármaco seguro con una conocida baja tasa de interacciones con el TAR. En este contexto tan específico, debemos plantearnos si debe ser pitavastatina la estatina de primera elección en todos los pacientes con VIH en prevención primaria, o si por el contrario, estatinas de menor o mayor potencia pueden ser opciones igual de seguras y eficaces.
En conclusión, me parece un estudio importante con potenciales implicaciones terapéuticas directas. Representa un primer paso hacia el cambio de mentalidad e inicio de medidas de prevención cardiovascular eficaces en personas con VIH.
Referencia
Pitavastatin to prevent cardiovascular disease in HIV infection
- Steven K. Grinspoon, Kathleen V. Fitch, Markella V. Zanni, Carl J. Fichtenbaum, Triin Umbleja, Judith A. Aberg, Edgar T. Overton, Carlos D. Malvestutto, Gerald S. Bloomfield, Judith S. Currier, Esteban Martinez, Jhoanna C. Roa, et al., for the REPRIEVE Investigators.
- N Engl J Med 2023; 389:687-699.
