El ensayo clínico ORBITA 2 intenta responder a la pregunta de si el intervencionismo coronario percutáneo (ICP) reduce los síntomas anginosos en comparación con el placebo en pacientes con angina estable. Para ello se diseñó un ensayo clínico que incluyó a 301 pacientes en 14 centros del Reino Unido, que fueron incluidos entre noviembre de 2018 y junio de 2023. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 a tratamiento con ICP frente a placebo. La edad media fue de 64 ± 9 años, y un 21% fueron mujeres.
El endpoint primario del estudio fue una puntuación de angina a las 12 semanas, que evaluaba de manera combinada la presencia de episodios diarios de angina, el uso de medicación antianginosa y los eventos clínicos (MACE). Estos incluían aquellos que obligaran a levantar el ciego, como la presencia de un síndrome coronario agudo, angina clínicamente inaceptable o la muerte. Esta puntuación, compuesta y compleja, varía de 0 a 79, con puntuaciones mayores indicando peor situación sintomática. Los pacientes reportaban sus síntomas a través de una aplicación móvil validada.
El diseño del estudio es francamente interesante y merece ser comentado. Todos los pacientes suspendieron toda medicación antianginosa 2 semanas antes de la aleatorización, y solo fueron incluidos si durante estas 2 semanas reportaron al menos un episodio anginoso. Si los pacientes eran hipertensos, se reemplazaba la medicación antihipertensiva antianginosa por otra sin estas propiedades. Si algún fármaco con función antianginosa estaba indicado por la presencia de IC o arritmias, la suspensión de este no estaba permitida. Los pacientes fueron sometidos a una ergometría y una ecografía-dobutamina antes de la aleatorización y al final del seguimiento. La existencia de enfermedad coronaria era mandatoria (> 50% estenosis), así como la presencia de isquemia al menos en un territorio, bien con test de imagen no invasivos o durante el propio cateterismo con guía de presión. Los pacientes llevaban auriculares con música durante el procedimiento para no ser conscientes de las pruebas, y recibían benzodiazepinas y opiáceos hasta no responder a órdenes verbales o estímulos táctiles en el momento de la aleatorización. Aquellos pacientes de la rama placebo se mantenían dormidos durante al menos 15 minutos. Estaba prohibida la transmisión de información del equipo intervencionista de la sala de hemodinámica al equipo de la sala de recuperación, así como al resto del equipo investigador del protocolo, y además el intervencionista no volvía a tener contacto con ese paciente durante la duración del ensayo. Todos los pacientes al alta recibían doble antiagregación plaquetaria, incluyendo la rama placebo.
El tamaño muestral se calculó asumiendo 2 puntos de diferencia de la escala de angina global, con un número estimado de 284 pacientes con una potencia del 80%.
Con respecto al perfil de los pacientes, la distribución de los factores de riesgo cardiovascular no difiere de la habitual de los estudios con cardiopatía isquémica: hipertensión 63%; diabetes 28%; dislipemia 72%; sin diferencias entre grupos. El 58% tenían angina en clase II de la CCS, y un 39% en clase III, y el 96% de los pacientes tenían una FEVI conservada.
Con respecto a los hallazgos angiográficos, el 80% tenían isquemia en un único territorio cardiaco de acuerdo con el resultado de las pruebas no invasivas, y la reserva fraccional de flujo (FFR) (91% pacientes) e índice diastólico instantáneo sin ondas (iFR) (92% pacientes) medianas de las lesiones fueron 0,63 (RIC 0,49-0,75) y 0,78 (RIC 0,55-0,87) respectivamente. La gravedad media de las lesiones fue del 61 ± 18% y un 80% tenían enfermedad de un único vaso, siendo la descendente anterior (55%) y la coronaria derecha (22%) las más frecuentemente afectadas. Se consiguió una revascularización completa en todos los pacientes menos en 2 por enfermedad difusa candidata a tratamiento médico óptimo (TMO). De manera interesante, se utilizó imagen intracoronaria en un 70% de los pacientes del grupo ICP, con una mediana de 2 stents por paciente con una mediana de longitud de 42 mm.
A las 12 semanas de seguimiento la puntuación del grupo ICP fue de 2,9 frente a 5,6 en el grupo placebo (OR 2,21; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1,41-3,47; p < 0,001). Estas diferencias fueron sobre todo a expensas de un menor número de episodios anginosos diarios (0,3 frente a 0,7). Un único paciente del grupo placebo tuvo angina inaceptable que obligó a “descegar”, y hubo 10 síndromes coronarios agudos (6 en el grupo placebo frente a 4 en el grupo ICP). De los 4 SCA del grupo ICP, los 4 fueron por IAM peri-procedimiento de acuerdo con la 4ª definición de IAM1. Los 6 SCA del grupo placebo fueron infartos tipo 1 en estas 12 semanas de seguimiento. No hubo muertes en estas 12 semanas, y hubo 2 ictus peri-ICP. Con respecto a otros endpoint secundarios, el ICP se asoció a una mejoría en los hallazgos de la ergometría control (701 frente a 641 segundos; OR 59); a una mejor clase CCS media (0,9 frente a 1,7; OR 3,76); a un mayor porcentaje de pacientes libres de angina (40% frente al 15%; OR 3,7); a una mejor puntuación en las escalas de calidad de vida EQ-5D-5L y EQ-VAS; y una menor puntuación de isquemia en la eco-dobutamina control.
Así pues, los autores del ensayo concluyen que el ICP, en pacientes con angina estable recibiendo poca o nada medicación antianginosa, y evidencia de isquemia, reduce los síntomas de angina comparado con un procedimiento placebo.
Comentario
Desde mi punto de vista, el ensayo clínico ORBITA 2, presentado en el congreso de la AHA 2023, viene a cerrar, confío, el debate abierto sobre el beneficio sintomático asociado al ICP en pacientes con lesiones coronarias en el contexto estable. Podemos afirmar que en un ensayo clínico con únicamente 300 pacientes (por poner en contexto, en el mismo congreso se han presentado los resultados del ensayo SELECT con semaglutida, con 17.600 participantes), y comparado con placebo a través de un procedimiento sham de diseño muy elegante, la revascularización mediante stents de lesiones angiográfica y funcionalmente significativas mejora la angina de esfuerzo, aumenta el umbral de esfuerzo (en un minuto de media) y mejora la calidad de vida.
Me gustaría expresar unas reflexiones personales sobre algunos aspectos que toca este importante ensayo clínico.
¿Era necesario este estudio? Se han escuchado y leído comentarios dudando de la necesidad del ORBITA 2, incluso abordando aspectos éticos del diseño, dado que la comparación de la ICP fue el placebo, no el TMO como ha sido la norma hasta la fecha (p. ej. los pacientes de la rama placebo se sometían a un riesgo de sangrado con la doble antiagregación “gratuito”). Si bien la hipótesis del estudio era la superioridad del ICP, lo cierto es que la hipótesis contraria era, entiendo, realista y plausible. Uno se pregunta si demostrar que al normalizar el diámetro de un vaso se mejora la relación aportes-demandas de oxígeno en esfuerzo y, por tanto, la tolerancia al mismo y el síntoma del disbalance, la angina, se está bordeando el umbral teórico de lo fisiológico. Recordemos que la FFR mediana fue de 0,63, por lo que un 50% de las lesiones producían una caída de un 40% o más de la presión a su través en hiperemia. A mi modo de ver, un resultado negativo del ORBITA 2 hubiese puesto en duda asunciones básicas de la fisiopatología de la placa de ateroma, la angina de esfuerzo y la propia mecánica de fluidos. Creo que este ensayo era por tanto muy necesario, justamente por la duda subyacente implícita en su diseño y porque da carpetazo final a un debate, que al menos yo, difícilmente concibo. Y es que pone de manifiesto la creencia de que al aumentar la FFR de una lesión de 0,63 a 0,92 en una persona con angina de esfuerzo no existía un impacto mecánico ni por ende sintomático en el paciente.
¿Cambia la práctica clínica? Desde mi punto de vista, poco, ya que lo que el ORBITA 2 estudia es el proof of concept de la mejoría sintomática asociada al ICP. Dado que ha salido positivo, solo reafirma la indicación, ya establecida en las guías de práctica clínica y en el día a día, de derivar a los pacientes a la sala de hemodinámica cuando estos tienen angina resistente a TMO. Hay que poner este ensayo en el contexto previo del estudio ORBITA2, en el que el ICP, comparado a través de un procedimiento sham similar al descrito, no mejoró la capacidad funcional comparado con el TMO dentro de un protocolo intensivo de 6 semanas con estricto control médico. Que la base del tratamiento de la angina es la medicación oral no debería generar, creo, dudas. Sin embargo, tampoco debería generarlas el hecho de que haya pacientes que no se controlan con esta, que tienen efectos secundarios derivados de esta, o que directamente no quieren tomar tantas pastillas para controlarse el síntoma. En estos pacientes, a mi juicio, el ICP debe ser de elección con fines sintomáticos.
La importancia del síntoma como endpoint. En medicina en general, y en cardiología en particular, disponemos de una gran cantidad de ensayos clínicos que han demostrado mejorar el pronóstico de las distintas enfermedades. Es por ello por lo que creo existe una cierta tendencia, bastante extendida, en infravalorar los cambios sintomáticos como endpoint cardiológico, cuando la situación funcional de uno mismo es uno de los estándares, subjetivos por supuesto, que más valora una persona cuando tiene una enfermedad. En angina estable la revascularización rutinaria no mejora supervivencia frente al TMO actual, por lo que la mejoría clínica de la angina es un endpoint de suma importancia.
El talón de Aquiles del infarto periprocedimiento en los ensayos clínicos. Este ensayo clínico no pretende ni tiene potencia para responder a la cuestión de si el ICP en el contexto estable mejora el pronóstico en la angina estable, pero se vuelve a intuir un resultado similar al de ensayo clínicos previos como el ISCHEMIA3. Lo primero que me gustaría resaltar es que, dado el porcentaje habitual de crossover en los ensayos que comparan ICP frente a TMO de un 20-40% hacia el ICP en el seguimiento, no se puede afirmar que el ICP no reduzca MACE, sino que una estrategia inicial de ICP no mejora eventos con respecto a una estrategia de TMO inicial, dejando la ICP de rescate en función de la evolución3. En el EC ISCHEMIA el ICP se asoció a una reducción significativa de un 33% en el IAM espontáneo en el seguimiento. Sin embargo, el ICP se asoció a un aumento muy significativo del IAM periprocedimiento (dependiendo de la definición utilizada incluso con diferencias aún más pronunciadas que las reportadas en los resultados del NEJM), lo que lastra los resultados finales del endpoint global de infarto. En el ORBITA 2 hubo también 4 infartos periprocedimiento en la rama ICP, sin más MACE en los 3 meses siguientes. De la misma manera, el manejo conservador no se asoció a ningún infarto periprocedimiento, pero sí hubo 6 infartos espontáneos en el seguimiento. El infarto periprocedimiento y su definición engloba desde infarto con Q en relación con pérdida de ramo epicárdico hasta una elevación leve de troponina (el umbral es 5 veces el límite superior de acuerdo con la 4ª definición vigente1) en relación con alguna complicación durante el intervencionismo (una disección de rama, fenómeno de no reflujo, compromiso de flujo en rama, etc.) potencialmente tratable y solucionable con buen resultado final. Opino que esta definición puede penalizar en demasía a las opciones de revascularización (ICP y CABG) en ensayos clínicos, y quizás merezca la pena diferenciar los distintos perfiles de infarto periprocedimiento en función de su gravedad y posible impacto pronóstico.
ICP de alta calidad. Un aspecto muy importante del ORBITA 2 es que el ICP se hace de acuerdo con altos estándares de calidad, incluyendo el acceso radial, el uso de stents de última generación, pero sobre todo el uso de imagen intravascular (70%), que se asocia a menos MACE en el seguimiento4,5, y de fisiología coronaria, lo que optimiza la identificación de las lesiones más significativas, evita el sobretratamiento de lesiones no funcionales (un 20-35%) y que también sabemos reduce eventos6. Debemos integrar al máximo posible estas herramientas en práctica clínica en las salas de hemodinámica para poder ofrecer a nuestros pacientes los mejores resultados posibles y competir en resultados con el TMO y la CABG.
Limitaciones. El seguimiento del estudio de únicamente 12 semanas limita los resultados al corto espacio, así como el hecho de la mayoría de los pacientes tenían enfermedad de un vaso. Además, en un estudio de enfermedad coronaria estable, en 14 centros, llama la atención la inclusión de 300 pacientes durante un periodo de 4 años y medio. En este sentido no podemos descartar el habitual sesgo de selección de los pacientes en este tipo de ensayos. En general, hacia aquellos con menor gravedad o perfil de riesgo de enfermedad coronaria.
Así pues y para concluir, el EC ORBITA 2 demuestra el potencial del ICP para mejorar los síntomas anginosos en pacientes con síndrome coronario crónico frente al placebo. Los intervencionistas seguimos teniendo trabajo en la angina estable, al menos para mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Referencia
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