En los últimos 10-20 años la transfusión de hemoderivados se ha vuelto más restrictiva como consecuencia de ensayos clínicos donde no se objetivaban beneficios claros con terapias más liberales de transfusión1. Además, las estrategias restrictivas permitían reducir a la mitad el uso de hemoderivados. Sin embargo, el infarto agudo de miocardio ocupaba un nicho de controversia que condujo al diseño de ensayos como el REALITY publicado en 20212, o el MINT3, del cual tenemos ocasión de hablar hoy.
El ensayo MINT es un estudio fase III aleatorizado, abierto y multicéntrico (144 centros de Estados Unidos, Francia, Brasil, Canadá, Francia y Nueva Zelanda) en pacientes con infarto agudo de miocardio (tipo 1 o 2, según la 3ª definición de infarto) y anemia (hemoglobina inferior a 10 g/dl). El objetivo era comparar una actitud restrictiva en transfusiones (permiso de transfundir por debajo de 8 g/dl y recomendación por debajo de 7 g/dl) frente a una estrategia liberal (transfusión obligada para mantener Hb > 10 g/dl). El protocolo se mantenía durante 30 días o hasta el alta.
El objetivo primario era un compuesto de muerte e infarto de miocardio a 30 días. El evento primario correspondiente al infarto de miocardio fue evaluado de forma ciega por un comité independiente que examinaba los niveles de troponina y la información clínica.
Entre abril de 2017 y abril de 2023, se aleatorizaron un total de 3.504 pacientes. La media de transfusiones fue de 0,7 ± 1,6 en el grupo restrictivo (1.237 unidades en total) y de 2,5 ± 2,3 en el grupo liberal (4.325 unidades en total) y los niveles de hemoglobina fueron una media de 1,3 y 1,6 g/dl más altos en el grupo liberal en los días 1 y 3 tras la aleatorización, respectivamente. La interrupción del protocolo ocurrió en el 2,6% de pacientes del grupo restrictivo y en el 13,7% del grupo liberal. En este último, la interrupción se debió principalmente a efectos adversos como la sobrecarga o preferencias del paciente/clínico.
El objetivo primario ocurrió en el 16,9% del grupo restrictivo (295 de 1.749) frente al 14,5% del grupo liberal (255 de 1.755) (riesgo relativo [RR] con múltiples imputaciones, 1,15; intervalo de confianza del IC 95% [IC 95%]: 0,99-1,34; p = 0,07). La mortalidad fue del 9,9% en el grupo restrictivo y del 8,3% en el grupo liberal (RR 1,19; IC 95%: 0,96-1,47) y el infarto de miocardio ocurrió en un 8,5% y 7,2% respectivamente (RR 1,19; IC 95%: 0,94-1,49). La mortalidad de origen cardiaco se redujo llamativamente en el grupo liberal (RR 1,74; IC 95%: 1,26-2,40) aunque los autores insisten en que, dado que el objetivo primario es negativo y que no se realizó ajuste por comparaciones múltiples, estos hallazgos no son válidos para la comprobación de hipótesis. El análisis de subgrupos sugería un mayor beneficio de la estrategia liberal en aquellos pacientes con infarto tipo 1 (RR 1,32; IC 95%: 1,04-1,67) y enfermedad renal con filtrado < 30 ml/min/1,73m2 (RR 1,36; IC 95%: 1,02-1,52).
De esta manera, los autores concluyen que la transfusión liberal de concentrados de hematíes no redujo de forma significativa el riesgo de infarto recurrente o muerte a 30 días, aunque no pueden descartarse daños potenciales de una estrategia transfusional restrictiva.
Comentario
Los resultados del ensayo MINT3 contrastan con los hallazgos y tendencia de estudios previos como el REALITY2. En esta ocasión, aunque de forma no significativa, observamos una tendencia clara hacia la reducción de eventos en el grupo liberal que no observábamos en el REALITY (ver gráficas de objetivo primario de ambos estudios) o en metaanálisis de poblaciones más heterogéneas1.
Dado que los resultados no han sido significativos y no podemos afirmar que la estrategia liberal sea mejor, creo que es interesante plantear qué limitaciones pueden haber afectado al estudio y qué aspectos distinguen a uno de otro.
En cuanto a las limitaciones, en primer lugar, se trata de un ensayo abierto donde la hipótesis planteada favorecía la estrategia liberal, lo que puede originar sesgos, sobre todo en cuanto a la asignación de eventos: es muy llamativa la marcada diferencia de mortalidad de origen cardiaco.
Segundo, la estrategia empleada puede haber condicionado la decisión del clínico, sobre todo cuando hablamos de niveles de hemoglobina y revascularización. Cabría esperar que el grupo donde existe un desequilibrio entre oferta y demanda (infarto tipo 2) fuese el más beneficiado de una eventual transfusión (aumento de la oferta), y no al revés, donde la circulación coronaria ya está corregida. Esta limitación podría explicar por qué el subgrupo del infarto tipo 1 es el más beneficiado de la estrategia liberal. Otra posible explicación de estos hallazgos podrían ser las hemorragias, ya que el infarto tipo 1 requiere habitualmente de revascularización. Sin embargo, esta hipótesis no se sustenta con los resultados del estudio (eventos de sangrado 11,3% frente al 10,9%; IC 95%: 0,86-1,25), dado que los beneficios provienen de la reducción de infartos y muerte cardiaca.
Tercero, cerca de un 14% del brazo liberal no aplicó el protocolo y, además, no se realizaron ajustes por comparaciones múltiples.
Por otro lado, los ensayos MINT y REALITY no son totalmente equivalentes.
- El objetivo de hemoglobina de la estrategia liberal del ensayo MINT era 1 g/dl inferior (10 g/dl frente a 11 g/dl).
- El punto de corte inferior de hemoglobina para la estrategia restrictiva del ensayo MINT era también 1 g/dl inferior. La transfusión en el REALITY se debía hacer por encima de 8 g/dl, sin posibilidad de esperar a los 7 g/dl.
- El objetivo primario del ensayo REALITY incluía a mayores el ictus y la revascularización emergente.
En otras palabras, el ensayo MINT permitía unas hemoglobinas más bajas en el grupo restrictivo y no exigía unas hemoglobinas tan altas en el grupo liberal. Este hecho hace pensar que hemoglobinas inferiores a 8 g/dl podrían haber condicionado negativamente los resultados del grupo restrictivo y no sean recomendables. Estos resultados tampoco apoyarían el uso de transfusiones con objetivos de hemoglobina elevados (> 11 g/dl) que podrían haber afectado negativamente al grupo liberal del ensayo REALITY.
Antes de terminar, hay que destacar algo que sí es consistente en todos los estudios realizados. La estrategia restrictiva reduce MUY marcadamente el uso de hemoderivados (MINT: 1.237 unidades frente a 4.325; reducción del 71,4% /// REALITY: 342 unidades frente a 758; reducción del 55%).
Para concluir con mi opinión, creo que con la evidencia disponible actualmente es razonable continuar empleando una estrategia restrictiva para mantener objetivos de hemoglobina superiores a 8 g/dl, salvo en ocasiones puntuales, sobre todo de infarto tipo 1, donde por motivos concretos debamos individualizar y acercarnos a 9-10 g/dl. Serían necesarios estudios que respalden estas nuevas hipótesis que plantean los resultados no significativos del ensayo MINT.
Referencia
Restrictive or liberal transfusion strategy in myocardial Infarction and anemia
- J.L. Carson, M.M. Brooks, P.C. Hébert, S.G. Goodman, M. Bertolet, S.A. Glynn, B.R. Chaitman, T. Simon, R.D. Lopes, A.M. Goldsweig, A.P. DeFilippis, J.D. Abbott, B.J. Potter, F.M. Carrier, S.V. Rao, H.A. Cooper, S. Ghafghazi, D.A. Fergusson, W.J. Kostis, H. Noveck, S. Kim, M. Tessalee, G. Ducrocq, P. Gabriel Melo de Barros e Silva, D.J. Triulzi, C. Alsweiler, M.A. Menegus, J.D. Neary, L. Uhl, J.B. Strom, C.B. Fordyce, E. Ferrari, J. Silvain, F.O. Wood, B. Daneault, T.S. Polonsky, M. Senaratne, E. Puymirat, C. Bouleti, B. Lattuca, H.D. White, S.F. Kelsey, P.G. Steg, and J.H. Alexander.
- N Engl J Med. 2023 Nov 11. doi: 10.1056/NEJMoa2307983. Online ahead of print.
Bibliografía
- Carson JL, Stanworth SJ, Dennis JA, et al. Transfusion thresholds for guiding red blood cell transfusion. Cochrane Database Syst Rev. 2021;12(12):CD002042. doi:10.1002/14651858.CD002042.pub5.
- Ducrocq G, Gonzalez-Juanatey JR, Puymirat E, et al. Effect of a Restrictive vs Liberal Blood Transfusion Strategy on Major Cardiovascular Events Among Patients With Acute Myocardial Infarction and Anemia: The REALITY Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(6):552-560. doi:10.1001/jama.2021.0135.
- Carson JL, Brooks MM, Hébert PC, et al. Restrictive or Liberal Transfusion Strategy in Myocardial Infarction and Anemia. N Engl J Med. Published online November 11, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2307983.
