El carvedilol tiene un efecto beneficioso sobre el remodelado cardiaco en pacientes con insuficiencia cardiaca establecida. No obstante, se desconoce si pudiera tener un efecto cardioprotector en largos supervivientes de cáncer infantil tratados con antraciclinas, que tienen un riesgo incrementado de desarrollar insuficiencia cardiaca por el efecto cardiotóxico de este grupo farmacológico.
El objetivo de este estudio, PREVENT-HF, fue evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con carvedilol a dosis bajas en supervivientes de cáncer infantil expuestos a dosis altas de antraciclinas. Para ello se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, en el que se aleatorizó a pacientes con diagnóstico de cáncer y tratamiento con una dosis acumulada de antraciclinas de al menos 250 mg/m2 antes de los 21 años, habiendo recibido la última dosis dos años o más antes de la inclusión en el estudio, y presentando una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de al menos 50%.
El endpoint primario fue el grosor parietal ventricular izquierdo ajustado por el diámetro diastólico, cuantificado mediante ecocardiograma transtorácico. Se analizó mediante un modelo lineal mixto para tener en cuenta la esperable disminución progresiva de este parámetro en los participantes. Se incluyeron un total de 196 pacientes, aleatorizados 1:1 a carvedilol o placebo. La edad media fue de 24,7 años y el 50% eran mujeres. Tras dos años de seguimiento no hubo diferencias significativas en el endpoint primario ecocardiográfico (diferencia 0,31 [intervalo de confianza del 95%: -0,10 a 0,73]; p = 0,14). No hubo eventos adversos graves en ninguno de los grupos.
En conclusión, carvedilol no mostró un efecto beneficioso en términos de remodelado ventricular en supervivientes de cáncer infantil expuestos a dosis altas de antraciclinas con FEVI conservada, por lo que no parece aconsejable su uso sistemático en este contexto.
Comentario
Los supervivientes de cáncer infantil presentan un riesgo elevado de desarrollar insuficiencia cardiaca a lo largo de su vida, siendo la principal causa de morbimortalidad en estos pacientes junto con las segundas neoplasias. En comparación con hermanos sanos, el riesgo se multiplica por 15 a los 30 años del diagnóstico. Este riesgo no se limita al momento agudo de la exposición, sino que se incrementa de forma progresiva a lo largo del tiempo, llegando a superar el 10% a los 40 años de seguimiento1. Así, no es de extrañar que la prevalencia de alteraciones ecocardiográficas en largos supervivientes asintomáticos sea aún mayor, aunque variable según la sensibilidad de la técnica diagnóstica utilizada y las características de la población estudiada (dosis acumulada de antraciclina, exposición a radioterapia, etc.). En este sentido, hasta un cuarto de los pacientes de la cohorte CTOXLAL presentaron alteraciones detectables mediante técnicas de deformación miocárdica2,3,4.
En el PREVENT-HF, el endpoint primario fue un parámetro ecocardiográfico, el grosor parietal ventricular izquierdo ajustado por el diámetro diastólico, como marcador de remodelado ventricular izquierdo. Los autores eligieron esta medición en base a dos ensayos clínicos de pacientes con cáncer infantil tratados con antraciclinas y aleatorización a tratamiento protector concomitante con dexarozano5,6, en los que se observó una alteración progresiva de este parámetro tras la exposición. Se debe tener en cuenta que, dado el contexto agudo de la cardiotoxicidad en estos ensayos, los datos podrían no ser extrapolables a supervivientes con mayor tiempo desde la exposición como los incluidos en este estudio, lo que podría haber condicionado el resultado neutro del ensayo. En este sentido, aunque la inclusión de supervivientes expuestos a dosis altas de antraciclinas (≥ 250 mg/m2) estaba encaminada a aumentar la probabilidad de detectar un efecto cardioprotector, el hecho de que presentaran una FEVI > 50% podría haber implicado, paradójicamente, el reclutamiento de participantes con una menor susceptibilidad a cardiotoxicidad por antraciclinas. De hecho, se han descrito múltiples factores genéticos moduladores del riesgo de cardiotoxicidad por antraciclinas, de modo que algunos pacientes desarrollarían disfunción ventricular incluso con dosis bajas, mientras que otros podrían no hacerlo pese a la exposición a dosis muy elevadas7. Por este motivo, la realización de ensayos clínicos con criterios de selección basados en alteraciones subclínicas, como una disminución en el strain longitudinal global o la presencia de fibrosis difusa detectada mediante resonancia magnética, podría incrementar las posibilidades de demostrar un efecto beneficioso de tratamientos neurohormonales en largos supervivientes8. Hasta entonces, y siguiendo las recomendaciones de las guías europeas de cardio-oncología, el único tratamiento beneficioso en esta población sería la promoción de hábitos de vida saludables y el control de factores de riesgo cardiovascular9.
Referencia
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