La recurrencia de episodios cardiovasculares tras un infarto agudo de miocardio es frecuente. El eflujo, o transporte reverso, de colesterol es un proceso mediado por la apolipoproteína A1 (principal apoliproteína de las HDL y uno de los principales marcadores de su funcionalidad), se ha identificado como un buen marcador de riesgo cardiovascular. La CSL112 es una apolipoproteína A1 humana que aumenta la capacidad de eflujo de colesterol. Este estudio analizó si las infusiones de CSL112 pueden reducir el riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes tras un infarto agudo de miocardio.
Se realizó un ensayo internacional doble ciego controlado con placebo en el que participaron pacientes con infarto agudo de miocardio, enfermedad coronaria multivaso y factores de riesgo factores de riesgo cardiovascular adicionales. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir cuatro infusiones semanales de 6 g de CSL112 o un placebo equivalente, administrándose la primera infusión en los 5 días siguientes al infarto. El objetivo primario fue la combinación de infarto de miocardio, ictus o muerte por causas cardiovasculares 90 días de seguimiento
Se incluyó a 18.219 pacientes (9.112 en el grupo CSL112 y 9.107 en el grupo placebo). No hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto al riesgo de que se produjera un acontecimiento final primario a los 90 días de seguimiento: 439 pacientes (4,8%) en el grupo CSL112 frente a 472 pacientes (5,2%) en el grupo placebo (hazard ratio 0,93; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,81-1,05; p = 0,24). Tampoco se observaron diferencias a los 180 días de seguimiento (hazard ratio 0,91; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,81-1,01), o a los 365 días de seguimiento (hazard ratio 0,93; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,85-1,02). El porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos fue similar en los dos grupos; se notificó un mayor número de acontecimientos de hipersensibilidad en el grupo CSL112.
El estudio concluye que en los pacientes con infarto agudo de miocardio, enfermedad coronaria multivaso y factores de riesgo cardiovascular adicionales, cuatro infusiones semanales de CSL112 no reducen el riesgo de infarto de miocardio, ictus o muerte por causas cardiovasculares en los primeros 90 días.
Comentario
La apolipoproteína A1 (ApoA1) es la proteína de superficie característica de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Las partículas de HDL son mucho más complejas que las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y una de sus principales funciones es la del transporte reverso del colesterol, es decir, transferir ésteres de colesterol hacia el hígado para su eliminación por vía biliar. La capacidad de transporte reverso de colesterol se puede cuantificar mediante la medición del eflujo de colesterol y es, precisamente, la funcionalidad de las HDL lo que marca el pronóstico cardiovascular.
Los valores bajos de colesterol unido a HDL (cHDL) se han relacionado con mayor riesgo de desarrollar aterosclerosis y, especialmente, enfermedad coronaria. Casi la mitad de los pacientes que ingresan por síndrome coronario agudo presentar valores bajos de cHDL1 y, además, presentan mucho peor funcionalidad de las HDL2. Por el contrario, los valores muy elevados de cHDL (> 120 mg/dl) se asocian a mayor riesgo cardiovascular, especialmente en prevención primaria3.
En las últimas décadas se han investigado diferentes estrategias farmacológicas que han conseguido elevar los niveles séricos de cHDL en pacientes con enfermedad cardiovascular pero que, por el contrario, no han mostrado resultados positivos en la reducción de complicaciones cardiovasculares. La principal explicación a estos hallazgos es que estos fármacos no restauraban la funcionalidad de las partículas de HDL.
El estudio AEGIS-2 analizó el efecto de la administración de CSL112, una ApoA1 humana extraída de plasma, en pacientes con infarto agudo de miocardio y enfermedad coronaria multivaso. La hipótesis del estudio fue que la administración semanal de CSL112 durante las 4 primeras semanas tras un infarto agudo de miocardio reduciría el riesgo de infarto, accidente cerebrovascular o muerte de causa cardiovascular en los primeros 90 días. En la publicación original se muestran los resultados globales en los que no hubo diferencias entre la rama de intervención frente al tratamiento convencional4. Sin embargo, en la presentación de los resultados en el congreso anual de la American College of Cardiology, celebrado en abril de 2024 en Atlanta, se mostró el análisis en base a los valores de cLDL que fueron realmente interesantes ya que el tratamiento obtuvo un beneficio muy significativo en los pacientes que presentaban valores de cLDL > 100 mg/dl. Aunque el Dr. Michael Gibson defendió que esto podría reflejar que los pacientes con valores más elevados de cLDL posiblemente se beneficien del tratamiento con CSL112 por tener más lipoproteínas aterogénicas a las que antagonizar, es posible, por otra parte, que esto se explique por la lipotoxicidad de valores más elevados de cLDL sobre la funcionalidad de las HDL5. Quizá, el beneficio en este grupo refleje la mejoría rápida y efectiva de la funcionalidad de las HDL con el consecuente beneficio en la reducción del riesgo de infarto y muerte cardiovascular(6).
Casi simultáneamente se ha publicado el análisis específico de cada una de las complicaciones cardiovasculares que muestra que el tratamiento con infusiones de CSL112 se asoció a tasas inferiores de muerte cardiovascular e infarto agudo de miocardio y la trombosis del stent en comparación con el placebo. Estos hallazgos sugieren un papel de la ApoA1 en la reducción de eventos posteriores de disrupción de la placa a través de la mejora del eflujo de colesterol6.
Por tanto, el AEGIS-2 trial abre un campo muy interesante en la prevención cardiovascular, como es la mejora de la funcionalidad de las HDL en pacientes con infarto de miocardio reciente. Aunque el estudio fue neutro para el objetivo primario, los subsiguientes análisis aportan gran información que auguran un futuro prometedor en esta vía terapéutica.
Referencia
Apolipoprotein A1 infusions and cardiovascular outcomes after acute myocardial infarction
- C.M. Gibson, D. Duffy, S. Korjian, M.C. Bahit, G. Chi, J.H. Alexander, A.M. Lincoff, M. Heise, P. Tricoci, L.I. Deckelbaum, S.J. Mears, J.C. Nicolau, R.D. Lopes, B. Merkely, B.S. Lewis, J.H. Cornel, J. Trebacz, A. Parkhomenko, P. Libby, F.M. Sacks, T.J. Povsic, M. Bonaca, S.G. Goodman, D.L. Bhatt, M. Tendera, P.G. Steg, P.M. Ridker, P. Aylward, J.J.P. Kastelein, C. Bode, K.W. Mahaffey, S.J. Nicholls, S.J. Pocock, R. Mehran, and R.A. Harrington, for the AEGIS-II Committees and Investigators.
- N Engl J Med. 2024 Apr 6. doi: 10.1056/NEJMoa2400969.
Bibliografía
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