Después de la revascularización coronaria percutánea (ICP) con implante de stent en el contexto de un síndrome coronario agudo (SCA), las guías de práctica clínica internacionales recomiendan tratamiento con doble antiagregación plaquetaria (DAPT) con aspirina más un inhibidor del receptor P2Y12 durante 12 meses de forma general, con vistas a prevenir reinfartos y trombosis de stent. La evidencia sobre pautas cortas de DAPT con terapia antiplaquetaria única con un inhibidor potente del receptor P2Y12 antes de los 12 meses después de la ICP en pacientes con SCA es escasa.

El objetivo del ensayo ULTIMATE-DAPT fue evaluar si el uso de ticagrelor solo, en comparación con ticagrelor más aspirina, podría reducir la incidencia de eventos hemorrágicos clínicamente relevantes sin un aumento concomitante de eventos cardiovasculares o cerebrovasculares adversos mayores (MACCE), a partir del primer mes de un SCA en pacientes revascularizados percutáneamente con implante de stents coronarios farmacoactivos de nueva generación.

El estudio ULTIMATE-DAPT [ClinicalTrials.gov NCT03971500] es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que incluyó a pacientes adultos con SCA que completaron el estudio IVUS-ACS y que no tuvieron eventos isquémicos o hemorrágicos importantes después de 1 mes de tratamiento con DAPT. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir ticagrelor oral (90 mg dos veces al día) más aspirina oral (100 mg una vez al día) o ticagrelor oral (90 mg dos veces al día) más un placebo oral equivalente, comenzando en el primer mes tras el implante del stent y terminando a los 12 meses de la revascularización índice. El reclutamiento se llevó a cabo en 58 centros de China, Italia, Pakistán y Reino Unido. Se requirió que los pacientes permanecieran libres de eventos durante el primer mes, en el que todos estaban tratados con DAPT. La aleatorización se realizó mediante un sistema basado en la web, estratificado por tipo de SCA, diabetes, aleatorización del estudio IVUS-SCA y hospital de reclutamiento. El endpoint principal de superioridad fue el sangrado clínicamente relevante (Bleeding Academic Research Consortium [BARC] tipos 2, 3 o 5). El endpoint principal de no inferioridad fue MACCE (definido como la combinación de muerte cardiaca, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico, trombosis definitiva del stent o revascularización del vaso diana), con una tasa de eventos esperada del 6,2% en el grupo de ticagrelor más aspirina y un margen absoluto de no inferioridad de 2,5 puntos porcentuales entre 1 mes y 12 meses después del ICP. Los dos criterios de valoración coprimarios se probaron secuencialmente; el criterio de valoración principal de superioridad debía cumplirse para poder realizar la prueba de hipótesis del resultado MACCE. Todos los análisis principales se evaluaron en la población por intención de tratar.

Entre el 21 de septiembre de 2019 y el 27 de octubre de 2022, 3.400 (97,0%) de los 3.505 participantes en el estudio IVUS-ACS fueron aleatorizados a recibir ticagrelor más aspirina (1.700 pacientes) o ticagrelor más placebo (1.700 pacientes). El seguimiento de 12 meses lo completaron 3.399 (>99,9%) pacientes. Entre el mes 1 y el mes 12 después de la ICP, se produjo un sangrado clínicamente relevante en 35 pacientes (2,1%) en el grupo de ticagrelor más placebo y en 78 pacientes (4,6%) en el grupo de ticagrelor más aspirina (hazard ratio [HR] 0,45, con un intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,30-0,66). Así mismo, se registraron MACCE en 61 pacientes (3,6%) en el grupo de ticagrelor más placebo y en 63 pacientes (3,7%) en el grupo de ticagrelor más aspirina (diferencia absoluta –0,1% [IC 95%: –1,4% a 1,2%]; HR 0,98 [IC 95%: 0,69-1,39]; p no inferioridad <0,0001, p superioridad=0,89).

Por tanto, se puede concluir que en pacientes con SCA sometidos a ICP con stents farmacoactivos de nueva generación que durante el primer mes con DAPT permanecieron sin eventos, el tratamiento con ticagrelor solo entre ese primer mes hasta completar 1 año post-ICP resultó en una tasa más baja de sangrado clínicamente relevante y una tasa similar de MACCE en comparación con la DAPT. Junto con los resultados de estudios anteriores, estos hallazgos muestran que la mayoría de los pacientes de esta población pueden beneficiarse de resultados clínicos superiores con la interrupción de la aspirina y el mantenimiento de la monoterapia con ticagrelor después de 1 mes de DAPT.

Comentario

El peso de la evidencia hacia suspender el ácido acetilsalicílico (AAS) antes del primer año post-ICP y mantener únicamente un inhibidor del receptor P2Y12 cada vez es mayor, incluso en el escenario del SCA. Previamente al ensayo clínico ULTIMATE-DAPT, otros estudios investigaron los efectos de la reducción del DAPT a 1-3 meses seguido de monoterapia con un inhibidor del receptor P2Y12 en pacientes con o sin SCA^1-5. El estudio TWILIGHT investigó el efecto de la monoterapia con ticagrelor después de 3 meses de DAPT frente a ticagrelor más AAS durante 1 año, realizando un análisis específico en 4.614 pacientes con IAMSEST/angina inestable (los pacientes con IAMCEST fueron excluidos del estudio)⁶. Los resultados fueron favorables en cuanto a reducción de sangrados clínicamente relevantes, sin mostrar un aumento significativo de los eventos cardiovasculares mayores. En el estudio TICO se investigó la monoterapia con ticagrelor después de 3 meses de DAPT frente a ticagrelor más AAS durante un máximo de 12 meses en 3.056 pacientes con SCA (36% con IAMCEST)⁷. La tasa neta de eventos clínicos y hemorrágicos adversos mayores se redujo con la monoterapia con ticagrelor y en la tasa de eventos cardiacos y cerebrovasculares adversos mayores no se observaron diferencias significativas. El estudio MASTER DAPT examinó una estrategia de DAPT abreviado (1 mes) seguido de AAS o un inhibidor del P2Y12 en monoterapia frente a DAPT ≥3 meses (tratamiento estándar) en una cohorte de 4.579 pacientes con riesgo hemorrágico alto (49% con SCA, 12% con IAMCEST) sometidos a ICP con implante de stent de polímero reabsorbible⁸. La tasa neta de eventos clínicos adversos y eventos cardiacos o cerebrales adversos mayores fue comparable entre los grupos, mientras que la tasa de eventos hemorrágicos clínicamente relevantes o mayores se redujo significativamente en el grupo asignado a la estrategia de DAPT abreviado. Por el contrario, el estudio STOPDAPT-2-ACS comparó una estrategia DAPT ultracorta (1-2 meses, continuando con clopidogrel) frente a 12 meses de DAPT en pacientes con SCA⁹. No se demostró la no inferioridad de la estrategia de monoterapia con clopidogrel para el endpoint principal compuesto de eventos cardiovasculares o hemorrágicos, lo cual indicaba que la reducción sistemática del DAPT a <3 meses seguida de clopidogrel en monoterapia podría no ser útil para los pacientes con SCA. En este sentido, el estudio ULTIMATE-DAPT propone una pauta ultracorta de DAPT con AAS + ticagrelor (en lugar de clopidogrel) durante 1 único mes, con resultado favorable en cuanto a mostrar una tasa más baja de sangrado clínicamente relevante sin inferioridad para MACCE.  

Pero la cuestión se debe trasladar a la práctica clínica diaria: ¿estamos preparados para ese cambio de suspender la aspirina de forma precoz y continuar únicamente con un inhibidor del receptor P2Y12 potente como el ticagrelor? Sin duda, la estrategia parece una alternativa muy interesante en comparación con la DAPT durante el primer año. Pero ¿qué hacer cuando el paciente alcance el primer año post-SCA? ¿Seguimos con el inhibidor del receptor P2Y12 o cambiamos a AAS? Más allá del primer año, la monoterapia con un inhibidor P2Y12 parece una estrategia terapéutica más eficaz que la monoterapia con AAS, tal cual se ha analizado previamente en el estudio HOST-EXAM¹⁰. Por tanto, ¿podemos decir que estamos ante el final del tratamiento indefinido con AAS para la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica?

.@S_Raposeiras: "Estudio ULTIMATE-DAPT: ¿Estamos preparados para suspender el ácido acetilsalicílico de forma precoz en pacientes con SCA y continuar únicamente con un inhibidor P2Y12 potente?". #BlogSEC @JovenesSec Comparte en

En este sentido, conviene tener en cuenta las recomendaciones establecidas en las guías del manejo del paciente con enfermedad cardiovascular sometido a cirugía no cardiaca, en las que se recomienda realizar la mayor parte de las cirugías mayores manteniendo AAS y suspendiendo el inhibidor P2Y12¹². ¿Qué va a pasar si el paciente únicamente está tomando un inhibidor P2Y12? En un análisis post hoc del estudio POISE-2 (que es el estudio aleatorizado más grande sobre el uso perioperatorio de AAS para pacientes que se someten a cirugía no cardiaca), analizando pacientes sometidos previamente a ICP, el uso de AAS se asoció con una reducción significativa tanto en la variable combinada de muerte o infarto de miocardio, mientras que el riesgo de hemorragia mayor o potencialmente mortal no aumentó significativamente en este contexto¹¹. Así pues, los resultados respaldan la percepción de que el beneficio isquémico del tratamiento perioperatorio con AAS es superior al riesgo hemorrágico en los pacientes sometidos previamente a ICP. Por lo tanto, según las guías de práctica clínica vigentes¹² se debe continuar el tratamiento con AAS durante el periodo perioperatorio en pacientes con cardiopatía isquémica previa, salvo riesgo hemorrágico alto (p. ej., pacientes programados para cirugía de columna vertebral o para ciertos procedimientos quirúrgicos neurológicos u oftalmológicos). Sin embargo, en relación con pacientes que en prevención secundaria reciben únicamente tratamiento con un inhibidor del receptor P2Y12, es imprescindible la evaluación interdisciplinaria del riesgo hemorrágico perioperatorio frente al riesgo isquémico y, en función de estos riesgos, tomar decisiones sobre el tratamiento (p. ej., mantener la monoterapia con un inhibidor del P2Y12 durante la cirugía, cambiar a ácido acetilsalicílico, interrupción corta o tratamiento puente en la fase perioperatoria), aunque no hay evidencia sobre estas distintas opciones.

Está claro que vamos en esa dirección, hacia pautas cortas de DAPT (salvo pacientes de alto riesgo isquémico y bajo riesgo hemorrágico) y monoterapia con inhibidores P2Y12, acercándose el fin del tratamiento indefinido con AAS. Sin embargo, necesitamos evidencia más allá del balance estricto isquémico-hemorrágico, con una valoración global de todo lo que puede conllevar continuar con un inhibidor del receptor P2Y12 en lugar de AAS, tanto para el paciente como para el resto de eslabones asistenciales. Es necesario aportar más evidencia en el manejo perioperatorio de los pacientes tratados con monoterapia con un inhibidor P2Y12, así como que las nuevas guías de valoración preoperatoria contemplen el manejo de los pacientes con cardiopatía isquémica que reciben únicamente tratamiento antiagregante con un inhibidor P2Y12. El cambio de paradigma, con la suspensión precoz del AAS y la continuación indefinida con monoterapia con un inhibidor P2Y12 cada vez está más cerca, pero aún nos debemos preparar para este cambio.

.@S_Raposeiras: "La suspensión de AAS a partir del primer mes post-SCA en pacientes revascularizados percutáneamente se asocia a menos sangrados sin incrementar los eventos isquémicos". #BlogSEC @JovenesSec Comparte en

Referencia

Ticagrelor alone versus ticagrelor plus aspirin from month 1 to month 12 after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes (ULTIMATE-DAPT): a randomised, placebo-controlled, double-blind clinical trial

• Ge Z, Kan J, Gao X, Raza A, Zhang JJ, Mohydin BS, Gao F, Shao Y, Wang Y, Zeng H, Li F, Khan HS, Mengal N, Cong H, Wang M, Chen L, Wei Y, Chen F, Stone GW, Chen SL; ULTIMATE-DAPT investigators.
• Lancet. 2024 Apr 5:S0140-6736(24)00473-2. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00473-2. Epub ahead of print. PMID: 38599220.

Bibliografía

1. Hahn J-Y, et al. Effect of P2Y12 inhibitor monotherapy vs dual antiplatelet therapy on cardiovascular events in patients under- going percutaneous coronary intervention: the SMART-CHOICE randomized clinical trial. JAMA 2019;321:2428–2437.
2. Vranckx P, et al. Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-eluting stent: a multicentre, open-label, randomised superiority trial. Lancet 2018;392:940– 949.
3. Watanabe H, et al. Effect of 1-month dual antiplatelet therapy followed by clopidogrel vs 12-month dual antiplatelet therapy on cardiovascular and bleeding events in patients receiving PCI: the STOPDAPT-2 randomized clinical trial. JAMA 2019;321:2414–2427.
4. Mehran R, et al. Ticagrelor with or without aspirin in high-risk patients after PCI. N Engl J Med 2019;381: 2032–2042.
5. Giacoppo D, et al. Short dual antiplatelet therapy followed by P2Y12 inhibitor monotherapy vs. prolonged dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention with second- generation drug-eluting stents: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Eur Heart J 2021;42:308–319.
6. Baber U, et al. Ticagrelor alone vs. ticagrelor plus aspirin following percutaneous coronary intervention in pa- tients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: TWILIGHT-ACS. Eur Heart J 2020;41:3533–3545.
7. Kim BK, et al. Effect of ticagrelor mono- therapy vs ticagrelor with aspirin on major bleeding and cardiovascular events in pa- tients with acute coronary syndrome: the TICO randomized clinical trial. JAMA 2020;323:2407–2416.
8. Valgimigli M, et al. Dual antiplatelet therapy after PCI in patients at high bleeding risk. N Engl J Med 2021;385:1643–1655.
9. Watanabe H, et al. Comparison of clopidogrel monotherapy after 1 to 2 months of dual antiplatelet therapy with 12 months of dual antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome: the STOPDAPT-2 ACS randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2022;7: 407–417.
10. Koo BK, et al. Aspirin versus clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention (HOST-EXAM): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, multicentre trial. Lancet. 2021 Jun 26;397(10293):2487-2496.
11. Graham MM, et al. Aspirin in patients with previous percutaneous coronary intervention undergoing noncardiac surgery. Ann Intern Med 2018;168: 237–244.
12. Halvorsen S, et al. 2022 ESC Guidelines on cardiovascular assessment and management of patients undergoing non-cardiac surgery. Eur Heart J. 202;43(39):3826-3924.