Como ya se ha comentado en trabajos anteriores y recientes, semaglutida, agonista del receptor del péptido similar al glucagón (arGLP1) ha demostrado reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes y sin diabetes. El objetivo del estudio FLOW es demostrar si semaglutida puede reducir la aparición de eventos renales mayores, así como el riesgo cardiovascular, en la población con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica.
El ensayo FLOW es un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, que incluyó a pacientes con diabetes mellitus y enfermedad renal crónica. La enfermedad renal crónica se definió como un filtrado glomerular (fórmula CKD-EPI) entre 25 y 75 ml/min/1,73m2, junto con un cociente albúmina/creatinina entre 300 y 5000 mg/g si el filtrado glomerular era 50 ml/min/1,73m2 o superior, o un cociente albúmina/creatinina entre 100 y 5000 mg/g si el filtrado glomerular era por encima de 25 y por debajo de 50 ml/min/1,73m2.
Los pacientes se aleatorizaron en una proporción 1:1 a recibir semaglutida 1 mg semanal de forma subcutánea o placebo. El objetivo primario fue la aparición de eventos renales mayores (un objetivo compuesto por necesidad de terapia renal sustitutiva, necesidad de trasplante renal, una pérdida de filtrado glomerular mayor al 50% y muerte por causas renales o cardiovasculares). También se evaluó la seguridad del fármaco.
Para el diseño del ensayo se calculó que un número estimado de 854 pacientes serían necesarios para detectar una reducción del riesgo relativo del 20% para un evento de criterio de valoración principal en el grupo semaglutida en comparación con placebo, con una potencia del 90%. El análisis de eficacia se realizó por intención de tratar.
Se incluyeron 3.533 pacientes, 1.767 (97,6%) pacientes fueron aleatorizados a semaglutida y 1.766 (96,7%) a placebo. La duración media de seguimiento fue de 3,4 años. Se observaron 410 eventos primarios en el grupo de placebo, frente a 331 en el grupo de semaglutida (riesgo relativo (RR) 0,76; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,66-0,88; p < 0,0003). Resultó en una disminución del riesgo del 24% de padecer el evento primario en el grupo de semaglutida frente al grupo placebo. De forma adicional, el grupo de semaglutida mostró un mayor enlentecimiento en la caída de la curva de filtrado glomerular (1,16 ml/min/año; p < 0,001), una disminución del riesgo del 18% de padecer eventos cardiovasculares (RR 0,82; IC 95%: 0,68-0,98; p 0,01) y una disminución del riesgo del 20% de muerte por cualquier causa (RR 0,80; IC 95%: 0,67-0,95; p 0,01). Eventos adversos serios solo se observaron en un pequeño porcentaje de pacientes en el grupo de semaglutida frente a placebo (49,6% frente al 53,8%).
Los autores concluyeron que semaglutida reduce el riesgo de eventos renales y muerte de causa cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica.
Comentario
La diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad renal crónica son un problema de salud pública de gran importancia. Ambas enfermedades se han relacionado con el desarrollo de eventos cardiovasculares, de ahí, el esfuerzo constante en encontrar alternativas terapéuticas eficaces y seguras.
La enfermedad renal crónica es conocida como la enfermedad silenciosa, por ello se considera que existe una infraestimación de su prevalencia a nivel mundial. En los últimos años, tres fármacos (inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona [IECA o ARA-II] inhibidores SLGT2 y antagonistas del receptor mineralocorticoideo finerenona) han mostrado beneficios en esta población diana1,2,3,4.
Siguiendo esta línea, el ensayo FLOW, aporta información novedosa y relevante en cuanto al uso de semaglutida en la población con enfermedad renal crónica y diabetes mellitus tipo 2. Todos tenían diabetes mellitus tipo 2, enfermedad renal crónica y estaban bajo tratamiento con IECA o ARA-II. La ausencia de alguno de estos fármacos no excluía la participación en el estudio. Cabe destacar que, aunque el uso de análogos de los receptores mineralocorticoides y el uso de iSGLT2 estaba permitido, el empleo de este segundo fue solo de un 15% puesto que al inicio del estudio no se había aprobado su uso para esta población. Sería interesante en un futuro comparar el uso de ambos fármacos en esta población.
Los pacientes se aleatorizaron en una proporción 1:1 a semaglutida (1 mg) subcutáneo semanal o placebo. La dosis inicial de semanglutida fue de 0,25 mg semanal durante 4 semanas, que se aumentaba progresivamente hasta 1 mg semanal. El régimen de medicación se asemeja bastante a la realidad de la consulta puesto que era según tolerancia, teniendo opción de espaciar el aumento de dosis, detener temporalmente el tratamiento o continuar con menor dosis que 1 mg si el paciente experimentaba algún efecto secundario.
Las características basales fueron similares en ambos grupos. La edad media fue 66,6 años y el 30% mujeres. La mayoría de los participantes eran caucásicos, con solo el 4,6% de raza negra, lo que dificultaba extrapolar los resultados a diferentes etnias. Aunque la media de filtrado glomerular fue 47 ml/min/1,73m2, es importante resaltar que el estudio incluyó pacientes con un filtrado glomerular menor a 30 ml/min (en total un 12%). La media de cociente albúmina/creatinina 567,6 mg/g, siendo también destacable que el estudio incluyó proteinurias por encima de 2 g/g.
La duración media del seguimiento fue de 3,4 años, finalizando antes de tiempo por haber conseguido el objetivo propuesto. El objetivo primario fue menos frecuente en el grupo de semaglutida que en el grupo placebo: 331 frente a 410, que resultó en una disminución del riesgo relativo de padecer el evento primario del 24% (RR 0,76; IC 95%: 0,66-0,88; p = 0,0003). También se observaron beneficios en favor de semaglutida en los tres objetivos secundarios confirmatorios. El grupo de semaglutida mostró un mayor enlentecimiento en la caída de la curva de filtrado glomerular (1,16 ml/min/año; p < 0,001), una mayor disminución del riesgo de eventos cardiovasculares, 18% (RR 0,82; IC 95%: 0,68-0,98) y una disminución del riesgo de muerte por cualquier causa del 20% (RR 0,80; IC 95%: 0,67-0,95).
Desde el punto de vista nefrológico, un punto fuerte de este estudio es que, el grupo de semaglutida mostró una mayor reducción de albuminuria (40% frente al 12%), lo que significa que se puede plantear como un nuevo fármaco que ayude a enlentecer la progresión renal.
La pérdida de función renal, calculada mediante filtrado glomerular basado en cistatina, fue 3,39 ml/min/m2 menor en el grupo de semaglutida frente al grupo placebo (IC 95%: 2,63-4,15). Análisis posteriores, confirmaron una diferencia similar en la pérdida de función renal al calcularlo mediante creatinina (3,3 ml/min/1,73) (IC 95%: 2,43-4,17).
En cuanto al peso, se comprobó una pérdida de peso media de 5,5 kg respecto al basal en el grupo de semaglutida, mientras que la pérdida de peso solo fue de 1,45 kg en el grupo placebo (IC 95%: −4,5 a −3,69). Se ha debatido si la disminución de la creatinina observada en el estudio pudiera estar influenciada por la pérdida de peso, sin embargo, la ausencia de diferencias en la pérdida de función renal entre el filtrado glomerular calculado mediante cistatina y mediante creatinina hacen esta hipótesis poco probable. Uno de los puntos más interesantes en este estudio es que no solo incluyó pacientes con un IMC por encima de 30, sino que también participaron pacientes con IMC menor. Este hecho hace que se plantee un efecto protector local no solo derivado de la pérdida de peso.
El 26% de los participantes suspendieron permanentemente la semaglutida o el placebo durante el ensayo, con una adherencia al tratamiento del 89%. La causa más frecuente de discontinuación fue la gastrointestinal, principalmente por intolerancia (náuseas). Solo hubo 5 casos de pancreatitis en el grupo de semaglutida frente a 3 casos en el grupo placebo.
Siguiendo la línea de estudios previos y tras los resultados obtenidos en este estudio, semaglutida 1 mg semanal, podría ser el cuarto pilar fundamental, después del uso de ARA-II/IECA, iSGLT2 y finerenona, en el tratamiento de pacientes con ERC y diabetes mellitus tipo 21,2,3,4.
En resumen, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, semaglutida, a dosis de 1 mg semanal, reduce de forma significativa el riesgo de eventos renales mayores y de riesgo cardiovascular.
Referencia
Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes
- Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, Mahaffey KW, Mann JFE, Bakris G, Baeres FMM, Idorn T, Bosch-Traberg H, Lausvig NL, Pratley R; FLOW Trial Committees and Investigators. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes.
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Bibliografía
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