El ensayo SURMOUNT-OSA evaluó el uso de tirzepatida, un agonista dual del receptor de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y de GLP-1 como un potencial tratamiento de los trastornos del sueño, los cuales se asocian a complicaciones cardiovasculares, mediante la reducción del exceso de grasa.
Incluyó dos subestudios de fase III, doble ciego, aleatorizados y controlados en los que se incluyeron pacientes con síndrome de apnea obstructiva del sueño moderada a grave y obesidad. Un subestudio incluyó a 234 pacientes sin tratamiento con CPAP y el otro subestudio a 235 pacientes bajo tratamiento con CPAP. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir tratamiento con tirzepatida semanal a la dosis máxima tolerada (10 o 15 mg) o placebo durante 52 semanas. A todos ellos se les realizó una intervención educacional en cuanto a estilo de vida.
El objetivo primario fue evaluar el cambio en el índice de apnea-hipopnea (IAH) entre los grupos. Los objetivos secundarios incluyeron el porcentaje de cambio en el IAH, peso corporal y cambios en la carga hipóxica, así como alteraciones y trastornos del sueño reportados por los pacientes, la proteína C reactiva y la presión arterial sistólica.
En cuanto a los resultados, el tratamiento con tirzepatida semanal a dosis de 10 a 15 mg durante 52 semanas, en comparación con placebo, resultó en una reducción significativa del índice de apnea-hipopnea de 20 a 24 eventos por hora, con una reducción relativa de eventos del 55%, todo ello en relación con una pérdida de peso del 18%. La mayoría de la reducción del IAH fue evidente ya desde el principio, a la semana 20 tras el inicio del tratamiento, una vez que habían alcanzado la dosis máxima tolerada. También se observaron mejoras significativas en todos los objetivos secundarios.
Los autores concluyen que tirzepatida redujo el IAH, el peso corporal, la carga hipóxica, la concentración de proteína C reactiva, la presión arterial sistólica y mejoró los resultados relacionados con el sueño en personas con síndrome de apnea obstructiva del sueño moderada a grave y obesidad.
Comentario
Nos encontramos ante el primer estudio que ha demostrado la efectividad de un fármaco para el tratamiento del síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS), consiguiendo una reducción del IAH de hasta 29,3 eventos por hora, lo que supone un cambio de hasta el 58,7% respecto al basal y considerándose un resultado clínicamente significativo. En un 50% de los pacientes la reducción del IAH disminuyó por debajo de 14 eventos/hora lo que supone el umbral para el que no se recomienda el uso de CPAP.
La importancia del resultado de este ensayo radica en varios puntos. Por un lado, partimos de que el sueño está incluido desde 2022 por la Asociación Americana de Cardiología como uno de los ocho componentes esenciales para una óptima salud cardiovascular. El SAOS se asocia con un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares, que se ve potenciado por el síndrome de hiperventilación por obesidad y síndromes de overlap. Sabemos, además, que el exceso de peso es uno de los factores de riesgo más importante para el SAOS y que los tratamientos disponibles hasta la fecha son limitados.
El tratamiento más aceptado actualmente, mediante el uso de presión positiva en la vía aérea (CPAP), ha demostrado también mejorar el IAH y la sintomatología asociada pero su efectividad se puede ver reducida por la falta de adherencia (el 50% abandonan el tratamiento en los primeros tres años) y, por otro lado, no ha conseguido demostrar una reducción de eventos cardiovasculares o mortalidad en ensayos clínicos aleatorizados. Los dispositivos de avance mandibular se usan mayoritariamente en pacientes que no toleran el tratamiento con CPAP, si bien son menos efectivos en la reducción del IAH. Por último, la cirugía o la estimulación del nervio hipogloso son alternativas únicamente para pacientes seleccionados.
Es, por tanto, que el uso de tirzepatida se propone en este estudio como un tratamiento farmacológico dirigido a la obesidad y sus consecuencias, como el SAOS, los síntomas, la presión arterial y la inflamación sistémica, pudiendo facilitar un enfoque holístico que no se logra completamente con la intervención mecánica previamente mencionada.
En cuanto a las características del ensayo SURMOUNT-OSA, me gustaría destacar varios aspectos. Por un lado, se incluyeron un 30% de mujeres, el índice de masa corporal medio fue de 39 kg/m2 y entre un 60 y 70% presentaban SAOS severo (IAH ≥30 eventos/hora). Se excluyeron pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 y síndrome de apnea central o mixta. Además de la reducción significativa del IAH, también se observó en los dos grupos tratados con tirzepatida, reducciones significativas en el peso corporal, la presión arterial sistólica y las concentraciones de proteína C reactiva. En cuanto a los objetivos de seguridad, en el grupo de tirzepatida, hubo dos casos de pancreatitis aguda. No se informaron casos de cáncer medular de tiroides y hubo cinco casos de trastorno depresivo grave o de ideación o eventos de comportamiento suicidas en ambos subestudios (dos con tirzepatida y tres con placebo), sin que se reportaran muertes.
Los autores del ensayo puntualizan que se excluyeron pacientes sin obesidad y, por tanto, no se ha analizado el efecto de la intervención en personas con sobrepeso o IMC normal. Además, apuntan que a pesar de los resultados, el diseño y la corta duración del estudio no respaldan la evaluación de los resultados cardiovasculares a largo plazo, pero invitan al lector a esperar a los resultados de un ensayo en marcha (SURMOUNT-Morbidity and Mortality in Obesity, NCT05556512) que podrá proporcionar información adicional. En esta línea, se presentaron recientemente, en agosto de 2024, los resultados preliminares del ensayo SUMMIT (NCT04847557) donde se evaluó el uso de tirzepatida en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada y obesidad, observándose una reducción significativa del objetivo primario compuesto (tiempo transcurrido hasta la primera visita urgente por insuficiencia cardiaca, hospitalización por insuficiencia cardiaca, intensificación de diuréticos orales y muerte cardiovascular)1.
En un editorial publicado recientemente en The New England Journal of Medicine, Sanjay R. Patel, matiza que el cambio en el IAH aún no ha sido validado como marcador subrogado de objetivos clínicamente relevantes2. También debemos tener en cuenta que si bien la adherencia al tratamiento con tirzepatida fue alta en el ensayo SURMOUNT-OSA, en el mundo real la evidencia sugiere que casi el 50% de los pacientes que inician tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1 para la obesidad suspende el tratamiento dentro de los primeros 12 meses. Sin embargo, destaca que la mejora de la presión arterial sistólica que se observó con tirzepatida fue sustancialmente mayor que los efectos observados con la terapia CPAP sola.
Asimismo disponemos de dos revisiones muy completas y recientes publicadas en JACC por Shahrokh Javaheri, sobre la interacción del SAOS en la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular, así como el tratamiento y su impacto en ella, que urgen a realizar un búsqueda proactiva del SAOS en pacientes con hipertensión arterial, foramen oval permeable, accidente cerebrovascular, hipertensión pulmonar, fibrilación auricular e incluso enfermedad coronaria en edad media o ante la presencia de arritmias ventriculares3,4.
Podemos concluir que el tratamiento con tirzepatida es seguro y efectivo a la hora de tratar el síndrome de apnea obstructiva del sueño moderado a grave en pacientes con obesidad. Se necesitan más estudios que permitan discernir si la tirzepatida consigue disminuir el riesgo cardiovascular en este escenario y una concienciación por parte de los médicos en general y los cardiólogos en particular en la importancia del diagnóstico del SAOS, ahora que disponemos de un tratamiento farmacológico.
Referencia
Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea and obesity
- Atul Malhotra, Ronald R. Grunstein, Ingo Fietze, Terri E. Weaver, Susan Redline, Ali Azarbarzin, Scott A. Sands, Richard J. Schwab, Julia P. Dunn, Sujatro Chakladar, Mathijs C. Bunck, and Josef Bednarik.
- N Engl J Med. 2024 Jun 21.
Bibliografía
- https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-tirzepatide-successful-phase-3-study-showing-benefit
- Patel SR. Entering a New Era in Sleep-Apnea Treatment. N Engl J Med. 2024 Jun 21. doi: 10.1056/NEJMe2407117. Epub ahead of print. PMID: 38912659.
- Javaheri S, Javaheri S, Somers VK, Gozal D, Mokhlesi B, Mehra R, McNicholas WT, Zee PC, Campos-Rodriguez F, Martinez-Garcia MA, Cistulli P, Malhotra A. Interactions of Obstructive Sleep Apnea With the Pathophysiology of Cardiovascular Disease, Part 1: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2024 Sep 24;84(13):1208-1223. doi: 10.1016/j.jacc.2024.02.059. PMID: 39293884.
- Javaheri S, Javaheri S, Gozal D, Campos-Rodriguez F, Martinez-Garcia MA, Mokhlesi B, Mehra R, McNicholas WT, Somers VK, Zee PC, Cistulli P, Malhotra A. Treatment of OSA and its Impact on Cardiovascular Disease, Part 2: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2024 Sep 24;84(13):1224-1240. doi: 10.1016/j.jacc.2024.07.024. PMID: 39293885.
