Los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEc) que tienen una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) del 60% o más tienen opciones de tratamiento limitadas. El objetivo del presente estudio fue examinar los efectos de la inhibición de la miosina cardiaca con mavacamten en este tipo de pacientes.
El EMBARK-HFpEF es un ensayo experimental en fase II, multicéntrico, de un solo brazo y abierto, que se llevó a cabo en 20 centros de EE. UU. y Canadá desde el 6 de noviembre de 2020 hasta el 26 de febrero de 2024. Los pacientes incluidos presentaban IC-FEc sintomática (definida como clase funcional II o III de la New York Heart Association o NYHA), FEVI ≥60%, elevación de la fracción aminoterminal del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP) e hipertrofia ventricular izquierda. Estos fueron sometidos a tratamiento con mavacamten durante 26 semanas, comenzando con una dosis de 2,5 mg con titulación a 5 mg en la semana 14.
Los criterios de valoración de eficacia primarios incluyeron NT-proBNP y troponina T de alta sensibilidad (TnTus) y los secundarios; cambios en la troponina I de alta sensibilidad (TnIus), clase funcional de la NYHA y parámetros ecocardiográficos. Los criterios de valoración de seguridad incluyeron eventos adversos secundarios al tratamiento y reducciones en la FEVI a menos del 30%.
Se incluyeron 30 pacientes y se les trató a todos con mavacamten. La mediana de edad de los pacientes fue de 76 años y el 53,3% eran mujeres. Desde el inicio hasta la semana 26, mavacamten se asoció con reducciones en los valores de NT-proBNP (reducción media −26%; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: −44% a −4%; p = 0,04), TnTus (reducción media −13%; IC 95%: −23% a −3%; p = 0,02) y TnIus (reducción media −20%; IC 95%: −32% a −6%; p = 0,01), volviendo a los niveles basales 8 semanas después de la interrupción del fármaco. De los pacientes que se pudo evaluar, la clase NYHA mejoró en 10 de 24 pacientes (41,7%) y se observaron mejoras en los marcadores ecocardiográficos de la función diastólica del VI. La FEVI media disminuyó ligeramente durante el tratamiento. Se interrumpió el tratamiento con mavacamten en 3 pacientes (10% de la población del estudio; IC 95%: 2,1-26,5%) debido a los criterios preespecificados del protocolo de FEVI inferior al 50% o una disminución relativa de más del 20% desde el inicio, observándose una recuperación de la FEVI en los 3 pacientes. No hubo muertes ni casos de FEVI inferior al 30% y únicamente un paciente tuvo un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca que se consideró no relacionada con el fármaco del estudio.
Los autores concluyen que en pacientes con IC-FEc con FEVI ≥60%, mavacamten se asoció con mejoras en los biomarcadores de estrés y lesión miocárdica, sin que se observen reducciones sostenidas en la FEVI.
Comentario
Los pacientes con insuficiencia cardiaca y FEVI ≥60% (normal o supranormal), representan una parte significativa de los pacientes con IC-FEc. En general, estos pacientes tienden a experimentar menos beneficios con el tratamiento neurohormonal en comparación con aquellos que tienen una FEVI entre el 50 y 59%. Suelen presentar volúmenes ventriculares reducidos, mayor rigidez en el ventrículo izquierdo, disfunción microvascular coronaria y un aumento en la rigidez arterial y en la presión telesistólica ventricular; factores que pueden influir en la patogenia de la insuficiencia cardiaca. Aun así, debemos tener en cuenta que existen numerosas causas que pueden producir IC-FEc y la fisiopatología de cada una es diferente, pudiendo requerir distintas terapias1-3.
El mavacamten, un inhibidor de la miosina cardiaca (MCI; por sus siglas en inglés), es un fármaco recomendado como segunda línea de tratamiento por las guías actuales de práctica clínica para pacientes sintomáticos con miocardiopatía hipertrófica (MCH) obstructiva. Además, en el ensayo MAVERICK-HCM, también redujo los valores del NT-proBNP y troponina en la MCH no obstructiva4. Dado su éxito en MCH, los MCI pueden mejorar la función diastólica y el estado energético del miocardio en los pacientes con IC-FEc, en particular aquellos con una FEVI normal o supranormal. Sin embargo, se ha visto que la deformación longitudinal global (GLS) del VI y la reserva contráctil pueden verse afectada con estos fármacos.2
Teniendo en cuenta estos beneficios y la incertidumbre con respecto a los MCI en la IC-FEc, el ensayo EMBARK-HFpEF fue diseñado para explorar la posible eficacia y seguridad de mavacamten en estos pacientes. El estudio incluyó un periodo de selección, un periodo de tratamiento de 26 semanas, un periodo de lavado de 8 semanas y un periodo de seguimiento posterior al tratamiento. Se incluyeron pacientes con IC-FEc sintomática (clase II-III de la NYHA, ninguno en I o IV), FEVI ≥60%, hipertrofia del VI y NT-proBNP elevado. Se excluyeron pacientes con FEVI ≤45% o miocardiopatía primaria subyacente.
Los criterios de valoración de eficacia primarios incluyeron cambios, desde el inicio hasta la semana 26, en NT-proBNP y TnTus y los secundarios; cambios en la TnIus, clase funcional de la NYHA y parámetros ecocardiográficos (en reposo y ejercicio máximo). Los criterios de valoración de seguridad incluyeron la frecuencia y gravedad de eventos adversos secundarios del tratamiento y reducciones en la FEVI a menos del 30%.
Se incluyeron un total de 30 pacientes que fueron tratados con mavacamten, comenzando con la dosis de 2,5 mg diarios y titulándose, en la semana 14, hasta la dosis más alta de 5 mg en 12 pacientes (40%), según criterios preespecificados de FEVI y NT-proBNP. Antes de la semana 26, 6 pacientes (20%) interrumpieron el tratamiento prematuramente, todos por razones consideradas no relacionadas con el fármaco. La mediana de edad de los pacientes fue de 76 (70-80) años, 16 de 30 pacientes (53,3%) eran mujeres, 3 pacientes (10%) eran de raza negra y 7 (23,3%) hispanos o latinos.
El Mavacamten se asoció con reducciones estadísticamente significativas en los tres biomarcadores cardiacos (NT-proBNP, TnTus y TnIus) y, en la visita de fin de estudio de la semana 34 tras el periodo de lavado, los valores de los tres aumentaron hacia los niveles basales, lo que sugiere un verdadero efecto del tratamiento. 10 pacientes (41,7%) de los 24 participantes que tenían una clase NYHA evaluable al final de la visita de tratamiento, mejoraron al menos en una clase y ninguno tuvo un empeoramiento de la misma en cuanto a la clasificación inicial. Hubo mínimos cambios en el uso de diuréticos durante el periodo de tratamiento.
En cuanto a los parámetros ecocardiográficos, la FEVI media disminuyó ligeramente durante el tratamiento (3,2 puntos porcentuales absolutos con un IC 95%: 1,1-5,4; p = 0,005), mientras que el GLS del VI se mantuvo estable y los marcadores de la función diastólica del VI (cociente E/e’ y volumen de aurícula izquierda) mejoraron significativamente durante el tratamiento, volviendo también a los valores basales después del periodo de lavado. Estos cambios sugieren que el mavacamtem tiene un efecto lusitrópico que reduce el estrés diastólico en los cardiomiocitos, obteniendo un menor estímulo para la secreción del NT-proBNP y una menor liberación de troponina debido a la disminución de la lesión en los cardiomiocitos2.
Se interrumpió el tratamiento con mavacamten en 3 pacientes debido a los criterios preespecificados del protocolo de FEVI inferior al 50% (n = 2 con FEVI en la semana 12 del 40% y el 47%) o una disminución relativa de más del 20% desde el inicio (n = 1, FEVI inicial 79% y en la semana 12 del 58%), observándose una recuperación de la FEVI en los 3 pacientes. Los dos pacientes que desarrollaron una FEVI <50% tenían causas concomitantes para la disminución de la FEVI, incluida una crisis hipertensiva y flutter auricular con respuesta ventricular rápida. No hubo muertes ni casos de FEVI inferior al 30% y un paciente tuvo un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca que se consideró no relacionada con el fármaco del estudio. Es por ello que podemos considerar un fármaco potencialmente seguro para este tipo de pacientes ya que solo un pequeño porcentaje de pacientes desarrolló disfunción sistólica transitoria del VI, que se resolvió después de la interrupción temporal del tratamiento.
Cabe destacar una serie de limitaciones del estudio para interpretar los resultados del mismo. Por un lado, tenemos el pequeño tamaño muestral contando con tan solo 30 pacientes, de los cuales 6 pacientes (20%) interrumpieron el tratamiento con mavacamten que, aunque se consideraron no relacionados con el fármaco, redujo aún más el tamaño de la muestra para los resultados de eficacia. Por otro lado, el diseño abierto del estudio, sin enmascaramientos, nos hace interpretar con precaución cualquier posible señal de eficacia ya que podría deberse simplemente a cambios en los medicamentos concomitantes o al efecto placebo. Es por ello que estos hallazgos deberían validarse en un ensayo clínico aleatorizado de mayor tamaño muestral. También sería interesante disponer de un seguimiento más a largo plazo de los pacientes, así como evaluar la eficacia y seguridad de tratamientos administrados a dosis superiores puesto que las dosis aprobadas en la práctica clínica alcanzan hasta 15 mg.
Como conclusión, este ensayo pone de manifiesto que el tratamiento con mavacamten durante 26 semanas se asoció con una reducción significativa del NT-proBNP, TnTus y TnIus, sin reducciones sostenidas de la FEVI. Por lo tanto, estos resultados sirven como punto de partida para llevar a cabo investigaciones adicionales que verifiquen la seguridad y dosificación de los MCI, con el fin de validar y profundizar aún más estos hallazgos en este tipo de pacientes.
Referencia
- Sanjiv J. Shah, Marzia Rigolli, Atefeh Javidialsaadi, Ravi B. Patel, Suhail Khadra, Parag Goyal, Sean Little, Omar Wever-Pinzon, Anjali Tiku Owens, Hicham Skali, Pankaj Arora, Scott D. Solomon.
- JAMA Cardiol. Published online September 30, 2024. doi:10.1001/jamacardio.2024.3810.
Bibliografía
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- Masri A, Olivo et aI. Cardiac myosin inhibitors as a novel treatment option for obstructive hypertrophic cardiomyopathy: addressing the core of the matter. J Am Heart Assoc. 2022;11(9):e024656. doi:10.1161/JAHA.121.024656.
- Fonarow GC, Stough WG, et al. OPTIMIZE-HF Investigators and Hospitals. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry. J Am Coll Cardiol. 2007 Aug 21;50(8):768-77. doi: 10.1016/j.jacc.2007.04.064. Epub 2007 Aug 6. PMID: 17707182.
- Ho CY, Mealiffe ME, Bach RG, et al. Evaluation of mavacamten in symptomatic patients with nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2020;75: 2649–60.
