Análisis post hoc del estudio TRANSFORM-HF que tuvo como objetivo evaluar el impacto de la dosificación de diuréticos, al alta hospitalaria, en la mortalidad por todas las causas y en los ingresos hospitalarios y calidad de vida1.
Para ello se categorizó a los pacientes en tres grupos según la dosis de diuréticos al alta: (1) ≤40 mg, (2) >40-80 mg, y (3) >80 mg equivalentes de furosemida (equivalencia furosemida torasemida 2:1). Se evaluaron la asociación entre la dosis al alta y los eventos clínicos a 12 meses, así como los cambios en la puntuación del sumario clínico del cuestionario de miocardiopatía de Kansas City (KCCQ-CSS). En total, se incluyeron 2.379 pacientes, con una edad media de 65 años, 37,1% mujeres y 34,2% afroamericanos. Para furosemida, los cocientes de riesgos ajustados (aHR) para mortalidad por todas las causas (objetivo primario) fueron de 1,21 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,91-1,59) para el grupo 2 y de 1,40 (IC 95%: 1,04-1,88) para el grupo 3, en comparación con el grupo 1. Para torasemida, los aHR fueron de 1,74 (IC 95%: 1,32-2,30) para el grupo 2 y de 1,58 (IC 95%: 1,14-2,19) para el grupo 3. No se encontró evidencia de heterogeneidad en la asociación entre mayor mortalidad y dosis más altas según el tipo de diurético de asa (p de interacción = 0,17). Además, las dosis más altas de furosemida y torasemida se asociaron con un mayor riesgo de hospitalización por todas las causas y del compuesto de mortalidad y hospitalización por todas las causas (objetivos secundarios), sin evidencia de heterogeneidad según el tipo de diurético de asa (p de interacción >0,2). Los cambios en el KCCQ-CSS desde el alta hasta los 12 meses fueron similares entre los 3 grupos de dosis y entre ambos diuréticos.
En conclusión, tras la hospitalización por insuficiencia cardiaca, las dosis más altas de diurético de asa se asociaron de manera independiente con peores resultados clínicos y peor calidad de vida. La correlación entre dosis de diuréticos de asa y resultados fue consistente, independientemente del tipo de diurético utilizado.
Comentario
El ensayo clínico TRANSFORM-HF fue un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, abierto y de carácter pragmático, es decir, diseñado para reproducir las condiciones reales de práctica clínica, en contraposición con los ensayos más controlados o experimentales2. Este tipo de diseño presenta menos restricciones y criterios de exclusión que los ensayos tradicionales, por lo que permite extrapolar mejor los resultados a la población general. El estudio incluyó a 2.859 pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca, independientemente de la fracción de eyección y del modo de presentación (de novo o crónica descompensada), en 60 hospitales de EE. UU., y los siguió durante una mediana de 17,4 meses para evaluar diferencias en la mortalidad total (objetivo primario), en el combinado de mortalidad y hospitalizaciones globales y en la calidad de vida a 1 año (objetivos secundarios). Las decisiones sobre la dosis de diuréticos (furosemida o torasemida) quedaron a criterio de los médicos tratantes, reflejando la variabilidad habitual de la práctica clínica médica.
La dosis de diurético de asa al alta se obtuvo solo en el 85% de los pacientes del estudio, y tras convertir las dosis de torasemida a equivalentes de furosemida (proporción 2:1), la mediana de dosis global fue de 80 mg (rango intercuartílico: 40-80 mg). Esto refleja que un porcentaje significativo de pacientes salió del hospital con dosis relativamente altas de diuréticos. Cuando se dividieron en categorías según la dosis al alta, el 47,8% (1.136 pacientes) estaban en el grupo 1, el 29,2% (696 pacientes) en el grupo 2 y el 23% (547 pacientes) en el grupo 3. Aunque se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los 3 grupos en cuanto a edad, filtrado glomerular y presión arterial sistólica, con una relación inversamente proporcional a la dosis de diurético, las diferencias no resultaron clínicamente relevantes.
Tras ajustar por factores clínicos y medicación concomitante, una mayor dosis de diurético al alta se asoció con un aumento de la mortalidad, de hospitalizaciones globales y del combinado de mortalidad y hospitalizaciones. Tanto furosemida como torasemida mostraron resultados similares en cuanto a la asociación mayor dosis-peor pronóstico.
Las puntuaciones iniciales del KCCQ-CSS fueron inversamente proporcionales a las dosis de diuréticos. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en los cambios de las puntuaciones del KCCQ-CSS a los 12 meses, ni entre los grupos de dosis ni entre ambos diuréticos (p de interacción=0,93).
¿Por qué resulta pertinente un análisis comparativo entre furosemida y torasemida?
La furosemida es el diurético de asa más ampliamente utilizado en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardiaca. Sin embargo, estudios preclínicos y clínicos de pequeño tamaño, sugieren ventajas potenciales del uso de torasemida, tanto por sus características farmacocinéticas (mayor biodisponibilidad y mayor vida media) como por sus efectos beneficiosos sobre la fibrosis miocárdica, la producción de aldosterona o la activación simpática2. Sin embargo, en ausencia de estudios clínicos con suficiente poder estadístico no existía evidencia para poder recomendar torasemida sobre furosemida y por este motivo se diseñó el estudio TRANSFORM-HF, incorporando elementos pragmáticos que lo aproximaban a un estudio de vida real. La hipótesis primaria era que torasemida reduciría un 20% la mortalidad con respecto a furosemida, para ello se estimó que se necesitaban al menos 721 eventos del objetivo final primario para alcanzar un 85% de potencia y detectar una hazard ratio de 0,80. Esta magnitud del efecto se asumió en base a los resultados de metaanálisis previos, aunque podría estar sobreestimada al no tener en cuenta el efecto de los nuevos tratamientos farmacológicos modificadores del pronóstico. Tras una mediana de seguimiento de 17,4 meses (RIQ 8,0-29,0) torasemida no demostró diferencias significativas en la mortalidad por todas las causas con respecto a furosemida, ni tampoco en los objetivos secundarios de hospitalizaciones y calidad de vida.
Sin embargo, en el estudio original no se determinó si existían diferencias en el resultado en función de la dosis de diurético utilizado. Cabría la posibilidad de que, dada la potencial superioridad farmacológica de torasemida, los pacientes con congestión más grave y mayor necesidad de dosis altas de diurético fuesen los que mostrasen un mayor beneficio. Los resultados del análisis actual no soportan esta hipótesis, y en línea con los hallazgos del análisis primario, no se observaron diferencias en los resultados independientemente del estrato de dosis, lo cual refuerza la ausencia de diferencias significativas entre torasemida y furosemida en cuanto a reducción de eventos clínicos y mejoría de calidad de vida. Sin embargo, las dosis más altas de ambos diuréticos se asociaron con mayor mortalidad, más hospitalizaciones y peor calidad de vida en el seguimiento, respaldando la tesis de que la dosis de diuréticos es un marcador de riesgo de resultados adversos.
En resumen, aunque los diuréticos son fundamentales para aliviar los signos y síntomas congestivos, su uso refleja un perfil clínico más desfavorable en los pacientes que los necesitan. Esto subraya la relevancia de priorizar terapias dirigidas a las causas subyacentes de la enfermedad, en lugar de limitarse al tratamiento de sus manifestaciones clínicas.
Referencia
- Nina Nouhravesh, Stephen J. Greene, Robert Clare, Daniel Wojdyla, Kevin J. Anstrom, Eric Velazquez, Bertram Pitt , Robert J. Mentz, and Mitchell A. Psotka.
- European Journal of Heart Failure (2024) doi:10.1002/ejhf.3458
Bibliografía
- Nouhravesh N, Greene SJ, Clare R, et al. Diuretic dosing and outcomes with torsemide and furosemide following hospitalization for heart failure: The TRANSFORM-HF trial. Eur J Heart Fail. 2024;26(1):123-134. doi:10.1002/ejhf.3458.
- Mentz RJ, Anstrom KJ, Eisenstein EL, Sapp S, Greene SJ, Morgan S, et al.; TRANSFORM-HF Investigators. Effect of torsemide vs furosemide after discharge on all-cause mortality in patients hospitalized with heart failure: The TRANSFORM-HF randomized clinical trial. JAMA 2023; 329: 214–223. https://doi-org.mergullador.sergas.es/10.1001/jama.2022.23924
