La amiloidosis cardiaca por transtiretina (ATTR-CM) es una enfermedad causada por el plegamiento anómalo de una proteína llamada transtiretina (TTR), que se sintetiza en el hígado, y que normalmente transporta la vitamina A y otros compuestos en la sangre. La TTR se deposita en los tejidos, especialmente en el corazón, en forma de fibras de amiloide. La afectación cardiaca es progresiva, y a menudo mortal.
Nexiguran ziclumeran (nex-z) es una terapia en investigación basada en CRISPR-Cas9 dirigida al gen que codifica la transtiretina. En este artículo se presenta el ensayo de fase I con este novedoso tratamiento. Para ello, administraron una única infusión intravenosa de nex-z a pacientes con ATTR-CM. Los objetivos principales incluyeron la evaluación de su efecto sobre la seguridad y la farmacodinámica, incluido el nivel sérico de TTR. Los criterios de valoración secundarios incluyeron cambios en los niveles de NT-proBNP, troponina T, distancia recorrida en 6 minutos y clase de la NYHA.
Un total de 36 pacientes recibieron nex-z y completaron al menos 12 meses de seguimiento. De estos pacientes, el 50% estaba en clase III de la NYHA y el 31% tenía la forma variante de ATTR-CM. El cambio porcentual medio desde el inicio en el nivel sérico de TTR fue de −89% (intervalo de confianza [IC] del 95%: −92 a −87) a los 28 días y de −90% (IC 95%: −93 a −87) a los 12 meses. El cambio de factor de media geométrica desde el inicio hasta el mes 12 fue de 1,02 (IC 95%: 0,88 a 1,17) en el nivel de NT-proBNP y de 0,95 (IC 95%: 0,89 a 1,01) en el nivel de troponina T cardiaca de alta sensibilidad. El cambio mediano desde el inicio hasta el mes 12 en la distancia recorrida durante 6 minutos fue de 5 m (rango intercuartil, −33 a 49). Un total del 92% de los pacientes presentó una mejoría o ningún cambio en su clase de la NYHA.
Se notificaron eventos adversos en 34 pacientes: 5 tuvieron reacciones transitorias relacionadas con la infusión y 2 tuvieron elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas que se evaluaron como relacionadas con el tratamiento. Se notificaron eventos adversos graves en 14 pacientes (39%), la mayoría de los cuales estuvieron relacionados con la propia ATTR-CM.
En este estudio de fase I que incluyó a pacientes con ATTR-CM, el tratamiento con una dosis única de nex-z se asoció con reacciones transitorias relacionadas con la infusión y reducciones consistentes, rápidas y duraderas en los niveles séricos de TTR.
Comentario
El artículo describe un tratamiento novedoso de la amiloidosis cardiaca por transtiretina1. La investigación se centra en el nuevo fármaco nexiguran ziclumeran (nex-z, previamente conocido como NTLA-2001), que utiliza la tecnología génica CRISPR-Cas9 para reducir los niveles de proteína transtiretina en sangre, lo que podría ofrecer una solución más efectiva y menos invasiva en comparación con los tratamientos actuales que requieren administración continua2.
La tecnología CRISPR-Cas9 ha revolucionado la biología molecular y la genética, permitiendo a los investigadores realizar modificaciones precisas en el ADN. En el contexto de la ATTR, la capacidad de editar genes específicos que contribuyen a la producción de la proteína TTR, abre nuevas posibilidades para abordar la causa subyacente de la enfermedad, en lugar de solo tratar los síntomas. Esto es un cambio de paradigma en el enfoque terapéutico, ya que se busca corregir el defecto genético en lugar de simplemente manejar las consecuencias2.
Nexiguran ziclumeran, como un modulador de la expresión génica, puede potenciar la eficacia de la edición genética al facilitar la entrega y la actividad del sistema CRISPR-Cas9. La combinación de estos dos enfoques podría mejorar la precisión y la eficacia del tratamiento, minimizando los efectos secundarios y maximizando la respuesta terapéutica. Este enfoque dual es particularmente prometedor, ya que podría ofrecer una solución más duradera y efectiva para los pacientes con ATTR3. Sin embargo, el uso de CRISPR-Cas9 en humanos plantea importantes consideraciones éticas y de seguridad. La posibilidad de efectos off-target (modificaciones no deseadas en el ADN) es una preocupación significativa que debe abordarse antes de que estas terapias puedan ser ampliamente implementadas. Además, la edición genética en humanos plantea preguntas sobre la modificación de la línea germinal y las implicaciones que esto podría tener para las futuras generaciones.
Los resultados preliminares son prometedores, mostrando una reducción significativa en los niveles de TTR (disminución del 90% a los 12 meses) y una mejora en algunos marcadores de la enfermedad. La mayoría de los pacientes mostraron estabilidad en los marcadores de progresión de la enfermedad, como NT-proBNP y troponina cardiaca.
Sin embargo, también se reportaron efectos adversos, aunque la mayoría fueron leves y autolimitados, siendo los más comunes la insuficiencia cardiaca y reacciones relacionadas con la infusión. Sería útil tener más información sobre la naturaleza y la gravedad de estos efectos para evaluar la tolerabilidad del tratamiento.
Es importante destacar que el estudio tiene limitaciones, propias de un ensayo en fase I en general, como la falta de un grupo de control y el tamaño reducido de la muestra, lo que podría afectar la generalización de los resultados y la capacidad de detectar efectos adversos raros o variaciones en la respuesta al tratamiento. Asimismo, el seguimiento se realizó durante 12 meses, lo que puede no ser suficiente para evaluar los efectos a largo plazo del tratamiento. La amiloidosis es una enfermedad crónica, y sería importante observar cómo los pacientes responden a lo largo de varios años. Por último, el estudio se centra en los niveles de transtiretina y marcadores de progresión de la enfermedad, pero no parece incluir una evaluación directa de la calidad de vida de los pacientes. Dado que la amiloidosis afecta significativamente la calidad de vida, sería importante incluir medidas que reflejen este aspecto.
La continuación de este tipo de investigaciones es crucial, ya que podría cambiar la forma en que se trata la ATTR-CM y mejorar la calidad de vida de los pacientes. De hecho, ya está en marcha el ensayo en fase III, estudio MAGNITUDE, que aleatoriza pacientes a nex-z frente a placebo (2:1) en pacientes con amiloidosis cardiaca por TTR, y el MAGNITUDE-2 en pacientes con polineuropatía asociada a la forma variante de ATTR.
Este estudio representa un avance prometedor en el tratamiento de la ATTR-CM, ofreciendo una opción terapéutica innovadora que podría mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Referencia
CRISPR-Cas9 gene editing with nexiguran ziclumeran for ATTR cardiomyopathy
- Fontana M, Solomon SD, Kachadourian J, Walsh L, Rocha R, Lebwohl D, Smith D, Täubel J, Gane EJ, Pilebro B, Adams D, Razvi Y, Olbertz J, Haagensen A, Zhu P, Xu Y, Leung A, Sonderfan A, Gutstein DE, Gillmore JD.
- N Engl J Med. 2024 Dec 12;391(23):2231-2241. doi: 10.1056/NEJMoa2412309. Epub 2024 Nov 16. PMID: 39555828.
Bibliografía
- Tomasoni Daniela , Bonfioli Giovanni Battista , Aimo Alberto et al. Treating amyloid transthyretin cardiomyopathy: lessons learned from clinical trials. Frontiers in Cardiovascular Medicinem 2023. DOI=10.3389/fcvm.2023.1154594
- Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. CRISPR-Cas9 in vivo gene editing for transthyretin amyloidosis. N Engl J Med 2021;385:493-502.
- Fontana M, Solomon SD, Kachadourian J, Walsh L, Rocha R, Lebwohl D, Smith D, Täubel J, Gane EJ, Pilebro B, Adams D, Razvi Y, Olbertz J, Haagensen A, Zhu P, Xu Y, Leung A, Sonderfan A, Gutstein DE, Gillmore JD. CRISPR-Cas9 Gene Editing with Nexiguran Ziclumeran for ATTR Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024 Dec 12;391(23):2231-2241. doi: 10.1056/NEJMoa2412309. Epub 2024 Nov 16. PMID: 39555828.
