Los antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM) mejoran el pronóstico en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida (IC-FEr), pero su uso en la práctica clínica está limitado por hiperpotasemia.
Por ello, el estudio REALIZE-K evaluó los efectos del ciclosilicato de sodio-zirconio (CSZ), un quelante de potasio, en la optimización del uso de espironolactona en participantes con IC-FEr e hiperpotasemia.
Se realizó un ensayo prospectivo, doble ciego y de retirada aleatorizada de CSZ en participantes con IC-FEr que presentaran clase funcional II-IV de la NYHA y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤40%, tratamiento óptimo según guías de práctica clínica (excepto ARM) e hiperpotasemia, inducida o no por ARM. Durante la fase de run-in abierta, se tituló la espironolactona en los participantes con objetivo de 50 mg/día, y aquellos con hiperpotasemia iniciaron CSZ. Los participantes con normopotasemia (potasio 3,5-5,0 mEq/l) tratados con CSZ y espironolactona ≥25 mg/día fueron aleatorizados a continuar con CSZ o placebo durante 6 meses. El evento principal fue mantenerse con potasio en rango de normalidad con espironolactona ≥25 mg/día sin requerir terapia de rescate. Los endpoints exploratorios incluyeron un compuesto de muerte cardiovascular o empeoramiento de insuficiencia cardiaca (hospitalizaciones y consultas a urgencias).
En total, 203 participantes fueron aleatorizados (102 a CSZ, 101 a placebo). Un mayor porcentaje de participantes tratados con CSZ frente a placebo alcanzó el endpoint principal (71% frente al 36%; odds ratio [OR] 4,45; [intervalo de confianza del 95%: 2,89-6,86]; p<0,001). El CSZ (frente al placebo) mejoró los primeros cuatro endpoints secundarios clave: normopotasemia con la dosis de espironolactona en la aleatorización y sin terapia de rescate (58% frente al 23%; OR 4,58; [2,78-7,55]; p<0,001), uso de espironolactona ≥25 mg/día (81% frente al 50%; OR 4,33; [2,50-7,52]; p<0,001), tiempo hasta la hiperpotasemia (hazard ratio [HR] 0,51; [0,37-0,71]; p<0,001) y tiempo hasta la reducción o interrupción de espironolactona debido a hiperpotasemia (HR 0,37; [0,17-0,73]; p=0,006). No hubo diferencias significativas entre los grupos en el KCCQ a los 6 meses (-1,01 puntos [−6,64-4,63]; p=0,72). Los eventos adversos (64% frente al 63%) y los eventos adversos graves (23% frente al 22%) fueron similares entre CSZ y placebo. El compuesto de muerte cardiovascular o empeoramiento de insuficiencia cardiaca ocurrió en 11 (11%) participantes del grupo CSZ (1 con muerte cardiovascular, 10 con eventos de insuficiencia cardiaca) y en 3 (3%) participantes del grupo placebo (1 con muerte cardiovascular, 2 con eventos de insuficiencia cardiaca; log-rank nominal p=0,034).
El ensayo, por tanto, concluyó que en participantes con IC-FEr e hiperpotasemia, el CSZ logró una mejora significativa en el porcentaje de participantes con normopotasemia y dosis óptimas de espironolactona, y redujo el riesgo de hiperpotasemia y de reducción o interrupción de la espironolactona. Aunque el estudio no tuvo suficiente potencia estadística para evaluar resultados clínicos, se observaron más eventos de insuficiencia cardiaca con CSZ que con placebo.
Comentario
Desde la publicación del estudio RALES en 1999, que incluyó a pacientes con IC-FEr en NYHA III-IV1, y posteriormente el estudio EMPHASIS, en 2011, que incluyó a pacientes en NYHA II2, los ARM constituyen un pilar fundamental del tratamiento de los pacientes con IC-FEr por la reducción en ingresos por insuficiencia cardiaca y de la muerte de causa cardiovascular.
La hiperpotasemia, sin embargo, ha sido siempre la principal dificultad para el inicio, titulación y mantenimiento de los ARM, hasta el punto de que, en el ensayo pivotal RALES, el 51% de pacientes de la rama de espironolactona tuvieron un potasio ≥5,0 mmol/l y un 19% un potasio ≥5,5 mmol/l, comparado con 28% y 6% del grupo de placebo3. A pesar de que el beneficio de la espironolactona cuanto a mortalidad se mantiene hasta que aumento del potasio sérico sobrepasa prácticamente los 6 mmol/l4, tras la publicación del estudio RALES se observó un marcado aumento de los ingresos por hiperpotasemia y de las muertes atribuidas a la elevación del potasio, todo ello asociado al aumento de prescripción de espironolactona5. Uno de los factores que se cree que pudo contribuir a dicho aumento de mortalidad fue la prescripción a pacientes de mayor riesgo que los que hubiesen sido incluidos en los ensayos y, especialmente, un menor control del potasio del que se recomendaba. De hecho, en el estudio RALES, a pesar de que la dosis objetivo de espironolactona se fijó en 50 mg al día, la dosis promedio que se alcanzó fue de 26 mg, por lo que fue frecuente la reducción de dosis durante la duración del estudio1.
Es por ello que tras el inicio de tratamiento con ARM se requiere un control estrecho de potasio, y en las unidades de insuficiencia cardiaca existen estrategias para mitigar los efectos nocivos de la hiperpotasemia, como serían la implementación de dietas bajas en potasio, la suspensión de suplementos polivitamínicos, iniciar inhibidores de cotransportadores de sodio-glucosa6, favorecer el uso de sacubitrilo/valsartán7, asociar hidroclorotiazida o reducir diuréticos de asa en euvolemia8 y asociar resinas de intercambio iónico. Sin embargo, las resinas tienen muy mala palatabilidad, pueden causar hiponatremia e hipomagnesemia, estreñimiento, tienen riesgo de necrosis intestinal y un efecto impredecible en los valores de potasio, lo cual dificulta la adherencia a largo plazo.
En los últimos años han surgido dos nuevos quelantes de potasio, el patirómero y el CSZ, con estudios inicialmente dirigidos a pacientes con enfermedad renal crónica (incluyendo población en hemodiálisis en el caso de CSZ) y con resultados favorables en cuanto al mantenimiento del potasio en rango de normalidad en pacientes de alto riesgo. Los resultados del REALIZE-K son similares a los resultados del estudio DIAMOND de 2022, que evaluó en un diseño muy similar el uso de patirómero frente al placebo en pacientes con FEVI <40%, TFGe >30 y e hiperpotasemia, y demostró unas menores tasas de hiperpotasemia y mayor mantenimiento del ARM9.
Sin embargo, es necesario destacar que ambos estudios tuvieron una fase de run-in estricta. De hecho, en ambos brazos del REALIZE-K hubo un 12% de pacientes excluidos por hiperpotasemia que no se pudo corregir con CSZ, y un 27% de pacientes que no desarrollaron elevación de las cifras de potasio >5,0 mmol/l y que no fueron aleatorizados, un porcentaje que hubiese sido mucho mayor si se hubiera usado un umbral más conservador de ≥5,5 mmol/L. Por tanto, no debería iniciarse CSZ de entrada en pacientes de alto riesgo, ya que más de un cuarto de ellos (y probablemente más si movemos el umbral que define hiperpotasemia) toleran adecuadamente dosis de ARM, y el CSZ deber reservarse para aquellos que desarrollan hiperpotasemia que se puede corregir de forma aguda con el fármaco. De igual manera, no existen actualmente datos convincentes de una relación dosis-respuesta entre beneficio clínico y ARM, y dado que la dosis promedio en el RALES que mostró beneficio pronóstico en insuficiencia cardiaca fue 26 mg, no queda claro que sea necesario alcanzar una dosis de 50 mg en IC-FEr, en caso de desarrollar hiperpotasemia durante la fase de titulación.
Por otro lado, es llamativo el aumento del evento combinado de muerte o ingreso por insuficiencia cardiaca en el grupo de CSZ (11% en el grupo de CSZ frente al 3% en el grupo placebo, p=0,034), especialmente en aquellos pacientes con NT-proBNP basal >4000 pg/ml, así como una mayor incidencia de edema periférico (22% frente al 16%) y eventos adversos de hipopotasemia más frecuentes (7% frente al 0%), alteración hidroelectrolítica que también se ha asociado con aumento de la morbimortalidad en insuficiencia cardiaca y con mayor riesgo de arritmias ventriculares que la hiperpotasemia4.
A pesar de tratarse de un estudio exploratorio, los efectos adversos son consistentes con el mecanismo de acción del CSZ, que consiste en intercambiar potasio por sodio e hidrógeno, lo que podría haber justificado un mayor grado de retención hidrosalina, apoyado también por unos niveles de NT-proBNP nominalmente mayores a 6 meses en el grupo de CSZ (p=0,061) y mayor frecuencia de edema periférico. A diferencia del CSZ, el patirómero funciona intercambiando potasio por calcio, y el estudio DIAMOND no observó asociación entre patirómero y empeoramiento de la insuficiencia cardiaca9.
En conclusión, a pesar de que el estudio REALIZE-K demuestra el efecto beneficioso del CSZ cuanto a mantener el tratamiento con ARM en IC-FEr, los resultados sugieren que su uso debe limitarse a pacientes con hiperpotasemia corregible de forma aguda y que no toleran ARM a dosis bajas y, probablemente, a aquellos que presentan niveles de K ≥5,5 mmol/l, que es el umbral a partir del cual se observa una pérdida del efecto beneficioso de los ARM, especialmente debido a que no se puede descartar un efecto deletéreo del CSZ en eventos clínicos por su mecanismo de acción, más marcado en aquellos pacientes con mayor gravedad de su insuficiencia cardiaca. Esto, asociado al coste del fármaco y a la necesidad de separarlo 2 h de la toma de otros fármacos cuya biodisponibilidad depende del pH gástrico, puede dificultar el uso de CSZ en IC-FEr a pesar de los resultados positivos del REALIZE-K.
Referencia
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