La fibrilación auricular (FA) es la arritmia clínica más frecuente, estando asociada a un mayor riesgo de ictus isquémico. La anticoagulación es uno de los pilares del tratamiento en estos pacientes, teniendo una indicación preferente los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) en las guías clínicas actuales. No obstante, las complicaciones hemorrágicas, continúan limitando el tratamiento de los pacientes con FA.
El abelacimab es un anticuerpo monoclonal, administrado de manera subcutánea, que inactiva al factor XI de la coagulación, uniéndose tanto a su forma inactiva, como a la activa. La inhibición del factor XI persiste por 30 días. Datos previos sugieren que el uso de abelacimab podría asociarse a un menor riesgo de sangrado respecto a los fármacos anticoagulantes actuales.
El ensayo AZALEA-TIMI 71 es un estudio aleatorizado, parcialmente ciego, multicéntrico, fase IIb, que compara el abelacimab frente a rivaroxabán en pacientes con FA y riesgo tromboembólico moderado o alto. El objetivo primario del estudio era evaluar la seguridad del abelacimab en cuanto a eventos de sangrado. Se incluyeron pacientes con edad ≥55 años y CHADSVASc ≥4 (o ≥3 si el filtrado glomerular [FG] era ≤50 ml/min o existía uso concomitante de antiplaquetarios). Los pacientes se aleatorizaron 1:1:1 a abelacimab 150 mg/90 mg administrado en 1 dosis subcutánea mensual o rivaroxabán 20 mg diario (15 mg si el FG era ≤50 ml/min).
Se aleatorizaron 1.287 pacientes (edad mediana 74 años, rango intercuartílico (IQR) 69-78; 44% sexo femenino, mediana de CHADSVASc 5 puntos), siendo interrumpido de forma precoz el estudio por las diferencias significativas en la tasa de incidencia del evento compuesto primario (sangrado mayor o clínicamente relevante-no mayor); de acuerdo con los criterios ISTH hasta el momento. La duración mediana del seguimiento fue de 2,1 años (IQR 2-2,3).
Los resultados más relevantes al final del estudio fueron los siguientes:
- La reducción mediana del factor XI libre en los grupos de abelacimab fue del 99% (IQR 98-99) en el grupo 150 mg y del 97% (IQR 98-99) en el grupo de 90 mg.
- La incidencia del evento compuesto primario (sangrado mayor o clínicamente relevante-no mayor) fue de 66 de 428 pacientes (15,4%) en el grupo de rivaroxabán frente a 26 de 427 (6,1%) en el grupo de abelacimab 150 mg (hazard ratio [HR] 0,38; IC 95%: 0,24-0,60) y 21 de 425 (4,9%) en el grupo abelacimab 90 mg (HR 0,31; IC 95%: 0,19-0,51).
- Entre los eventos secundarios, destaca la reducción significativa de la incidencia de sangrado gastrointestinal en ambos brazos de abelacimab: 18 pacientes (4,2%) en el grupo de rivaroxabán frente a 2 (0,5%) en el grupo abelacimab 150 mg (HR 0,11; IC 95%: 0,03-0,48) y 2 (0,5%) en el grupo abelacimab 90 mg (HR 0,11; IC 95%: 0,03-0,49).
- También es relevante la reducción del sangrado de cualquier tipo: 112 pacientes (26,2%) en el grupo de rivaroxabán frente a 78 (18,3%) en el grupo de abelacimab 150 mg (HR 0,68; IC 95%: 0,51-0,91) y 53 (12,5%) en el grupo de abelacimab 90 mg (HR 0,46; IC 95%: 0,33-0,64).
- La incidencia del evento compuesto exploratorio de eficacia (ictus o embolismo sistémico) fue similar en los tres grupos: 7 pacientes (1,6%) en el grupo de rivaroxabán frente a 10 (2,3%) en el grupo de abelacimab 150 mg (HR 1,47; IC 95%: 0,56-3,85) y 11 (2,6%) en el grupo de abelacimab 90 mg (HR 1,65; IC 95%: 0,64-4,25).
Los autores concluyen que, en pacientes con FA, con riesgo moderado o alto de ictus, la administración de abelacimab en dosis de 150 o 90 mg se asocia a reducción sostenida de los niveles de factor XI y a reducción significativa de eventos de sangrado frente a rivaroxabán.
Comentario
La terapia anticoagulante, aunque es uno de los aspectos del tratamiento con mayor impacto pronóstico en los pacientes con FA, arrastra consigo el riesgo de sangrado, destacando el gastrointestinal por su mayor incidencia en este escenario.
El factor XI de la coagulación emerge como una diana terapéutica, con el potencial de aportar mayor seguridad en cuanto a eventos de sangrado frente a las terapias actuales. Esta hipótesis ha surgido a raíz del estudio de pacientes con déficit de factor XI mediado genéticamente, que presentan menos eventos embólicos, sin un aumento significativo en sangrado espontáneo, sugiriendo que el factor XI puede ser necesario para la trombosis, al menos para la hemostasia.
Previamente se ha estudiado el efecto de abelacimab frente a enoxaparina en pacientes sometidos a artroplastia electiva de rodilla, mostrando una reducción en la incidencia de tromboembolismo venoso del 80%, sin aumento del riesgo de sangrado3.
El presente estudio evaluó la seguridad de abelacimab frente a rivaroxabán en el escenario de FA con riesgo moderado-alto de ictus. El abelacimab demuestra una reducción marcada en los niveles de factor XI libre, apreciando una menor incidencia significativa de los eventos de sangrado en ambos brazos de tratamiento con abelacimab. Este resultado, aunque tiene una gran trascendencia clínica, destacando la magnitud de la reducción del sangrado gastrointestinal, debe interpretarse siempre dentro del balance eficacia-seguridad inherente a los tratamientos anticoagulantes en el escenario de los pacientes con FA.
La eficacia en cuanto a la prevención de eventos embólicos sigue siendo una incógnita, dado que el estudio no estaba diseñado para comparar la eficacia en cuanto a eventos embólicos de ambos fármacos (hay que recordar que en los ensayos fase III de los ACOD utilizados en la actualidad, se reclutaron más de 100.00 pacientes en cada uno para poder evaluar la no inferioridad en cuanto a eficacia). Asimismo, recientemente, el estudio OCEANIC-AF1, que comparaba un inhibidor oral del factor XI asundexian) frente a apixabán en pacientes con FA, fue detenido prematuramente por menor eficacia en la rama de asundexian. Los autores del presente estudio argumentan que no debería extrapolarse la menor eficacia del asundexian al abelacimab, dado que el primero solo inhibe la actividad del factor XI, en contra de la actuación sobre la forma inactiva del factor XI que presenta el segundo.
Como limitaciones del estudio, cabría señalar, el cegamiento parcial (por el distinto modo de administración de los fármacos, aunque había cegamiento entre las 2 dosis de abelacimab), el tamaño muestral que limita la evaluación de eficacia y la inclusión mayoritaria de pacientes de raza blanca (95%).
En un editorial acompañante al artículo, Dominick Angiolillo y Davide Capodanno2 remarcan la necesidad de ensayos de fase III que despejen las dudas en cuanto a la eficacia de abelacimab. Destacan el bajo riesgo de interacciones que tendría el fármaco en la práctica clínica, dado que no es metabolizado por el citocromo P-450 ni es sustrato de la glicoproteína-P. Por otra parte, no hay necesidad de ajuste de dosis por edad ni por función hepática o renal.
La incógnita de la eficacia del abelacimab, quedará pendiente hasta la finalización de varios estudios en marcha, como el LILAC-TIMI 76 (ClinicalTrials.gov ID: NCT05712200), que comparará abelacimab frente a placebo en pacientes con FA y alto riesgo hemorrágico que limiten el tratamiento anticoagulante o terapias de cierre de orejuela.
Referencia
Abelacimab versus rivaroxaban in patients with atrial fibrillation
- Christian T. Ruff, Siddharth M. Patel, Robert P. Giugliano, David A. Morrow, Bruce Hug, Julia F. Kuder, Erica L. Goodrich, Shih-Ann Chen, Shaun G. Goodman, Boyoung Joung, Robert G. Kiss, Jindrich Spinar, Wojciech Wojakowski, Jeffrey I. Weitz, Sabina A. Murphy, Stephen D. Wiviott, Sanobar Parkar, Daniel Bloomfield, and Marc S. Sabatine, for the AZALEA–TIMI 71 Investigators.
- N Engl J Med 2025;392:361-371. DOI: 10.1056/NEJMoa2406674.
Bibliografía
- Piccini J. Patel M. Steffel J. et al. Asundexian versus Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2025;392:23-32.
- Angiolillo D. Capodanno D. Uncoupling Thrombosis and Hemostasis by Inhibiting Factor XI. N Engl J Med. 2025;392(4):400-403.
- Verhamme P. Yi BA. Segers A. et al. Abelacimab for prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2021;385:609-17.
