En el ensayo STOP-CA (Statins to Prevent the Cardiotoxicity From Anthracyclines), la atorvastatina preservó la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en pacientes con linfoma tratados con antraciclinas. Los mecanismos protectores aún no están claramente definidos. El objetivo de este subestudio fue evaluar el efecto de la atorvastatina sobre el aumento del volumen extracelular (ECV) miocárdico, un subrogado de fibrosis miocárdica, en pacientes tratados con antraciclinas, utilizando resonancia magnética cardiaca (RMC).
Se realizó RMC con mapeo al inicio del estudio y a los 12 meses de seguimiento. Se calculó el VEC, y el objetivo primario fue un aumento ≥3%. Como objetivos secundarios se evaluaron aumentos mayores o iguales a una desviación estándar (DE) en los tiempos T1 y T2 nativos y en el VEC. El subgrupo analizado incluyó a 171 participantes con RMC emparejadas, y 127 contaban con estudios con contraste de calidad adecuada (mediana de edad: 52 años; 47% mujeres). La proporción de participantes con aumentos ≥3% en ECV fue menor en el grupo de atorvastatina comparado con el grupo placebo (8% frente al 29%; p = 0,002; odds ratio 0,20; intervalo de confianza del 95%: 0,06-0,59). Un aumento ≥3% en ECV se asoció a una disminución del 8,4% en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en el seguimiento (IC 95%: −6,31 a −10,38; p < 0,001). La proporción de participantes con aumentos ≥1 DE en los tiempos T1 y T2 fue estadísticamente similar entre los grupos a los 12 meses. A los 24 meses, hubo menos eventos de insuficiencia cardiaca entre quienes no presentaron aumentos ≥3% en ECV (8% frente al 24%; p = 0,054), aunque sin alcanzar significación estadística.
En conclusión, en comparación con placebo, la atorvastatina limitó la expansión del ECV en participantes con linfoma sometidos a quimioterapia con antraciclinas. Este estudio es el primero en aportar evidencia mecanística sobre los efectos cardioprotectores de las estatinas frente a las antraciclinas.
Comentario
En el estudio STOP-CA se aleatorizaron 300 pacientes con linfoma expuestos a antraciclinas (dosis mediana de 300 mg/m²) para recibir tratamiento con atorvastatina o placebo durante 12 meses, demostrando un efecto positivo de atorvastatina en la reducción del riesgo de disfunción ventricular. En este subestudio se analiza el efecto de la atorvastatina sobre el volumen extracelular (ECV) (n=127), cuantificado mediante RMC, considerado un marcador subrogado de fibrosis difusa. El ECV se calcula utilizando los tiempos de relajación T1 del miocardio y de la sangre, antes y después de la administración de contraste con gadolinio, e incorporando el valor del hematocrito.
Desde el punto de vista metodológico, el uso del ECV como endpoint en ensayos clínicos representa una oportunidad, aunque también un desafío. El aumento del ECV refleja principalmente expansión del espacio extracelular del miocardio debido a fibrosis intersticial, aunque también podría indicar edema o inflamación. La principal ventaja radica en permitir ensayos clínicos más eficientes y con menor tamaño muestral, capaces de aportar información fisiopatológica relevante que guíe futuros estudios enfocados en endpoints clínicos "duros". El principal desafío radica en la interpretación clínica de los resultados, ya que actualmente la evidencia es limitada para establecer si una diferencia específica en el ECV (por ejemplo, ≥3%) es clínicamente relevante para una patología y contexto específico. En este subestudio, el aumento absoluto del ECV ≥3% fue elegido en base a estudios previos en pacientes con cáncer tratados con antraciclinas. Por otro lado, la variabilidad técnica entre diferentes equipos y centros (fabricante, intensidad del campo magnético, protocolos de adquisición, etc.) puede afectar la generalización y comparación directa de los resultados clínicos basados en el ECV. En este estudio, la evaluación del tejido miocárdico se realizó en un único escáner de 3T, lo que limita la generalización de los hallazgos a equipos de 1,5T más ampliamente disponibles.
Los resultados demostraron que la administración de atorvastatina redujo en un 80% la probabilidad de presentar un incremento significativo del ECV en comparación con el placebo. Solo el 8% de los pacientes tratados con atorvastatina mostraron dicha expansión, frente a un 29% en el grupo placebo. No obstante, estos datos deben interpretarse con cautela, ya que al analizar la variable ECV de forma continua no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos, lo que sugiere heterogeneidad en la respuesta al tratamiento. Sería interesante investigar si existen subgrupos específicos de pacientes que puedan beneficiarse más claramente de esta intervención.
Finalmente, el aumento significativo del ECV se relacionó consistentemente con una disminución clínicamente relevante de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) de 8 puntos porcentuales. Aunque no alcanzó significación estadística (p=0,054), la incidencia numéricamente mayor de eventos clínicos de insuficiencia cardiaca observada en pacientes con ECV elevado destaca la relevancia clínica potencial del hallazgo y subraya la utilidad del ECV como marcador de cardiotoxicidad subclínica. No obstante, son necesarios futuros estudios de mayor tamaño muestral que incluyan pacientes con distinto perfil de riesgo cardiovascular y de exposición a dosis de antraciclinas.
Referencia
Atorvastatin and myocardial extracellular volume expansion during anthracycline-based chemotherapy
- Juhasz, V., Quinaglia, T., Drobni, Z. D., Heemelaar, J. C., Neuberg, D. S., Han, Y., Ky, B., Kwong, R. Y., Januzzi, J. L., Asnani, A., Redd, R. A., Mousavi, N., Jerosch-Herold, M., Scherrer-Crosbie, M., & Neilan, T. G.
- J Am Coll Cardiol CardioOnc. 2025 Feb, 7 (2) 125–137.
