El olpasirán es un RNA pequeño de interferencia (siRNA) que inhibe la síntesis de lipoproteína(a) (Lp(a)) al degradar el ARN mensajero de la apolipoproteína(a). La Lp(a) presenta la mayor carga de fosfolípidos oxidados (OxPL) entre todas las lipoproteínas que contienen ApoB. Los OxPL son un potente inductor de inflamación y de aterosclerosis. Hasta el momento, los efectos de olpasirán sobre OxPL y los marcadores de inflamación no estaban descritos.
El objetivo del estudio es ver el efecto de olpasirán sobre OxPL, sobre la interleucina 6 ultrasensible (hs-IL-6) y sobre la PCR ultrasensible (hs-CRP) en el ensayo clínico OCEAN(a)-DOSE. El objetivo principal es conocer el cambio ajustado a placebo en OxPL-apoB a la semana 36 respecto al valor basal.
El OCEAN(a)-DOSE fue un ensayo clínico en fase II, internacional, multicéntrico, controlado con placebo, diseñado para determinar su dosis. Fueron incluidos 281 pacientes con enfermedad cardiovascular y niveles elevados de Lp(a), mayores a 150 nmol/l (aproximadamente 70 mg/dl), con una mediana de LDL de 67,5 mg/dl.
Los pacientes fueron aleatorizados a recibir 4 dosis diferentes de olpasirán o bien, placebo: (1) 10 mg cada 12 semanas, (2) 75 mg cada 12 semanas, (3) 225 mg cada 12 semanas, (4) 225 mg cada 24 semanas. Se realizó la medición de los OxPL asociados a apolipoproteína B (OxPL-apoB), hs-CRP y hs-IL-6 basalmente, a la semana 36 y 48 en 272 pacientes.
Entre 272 participantes, la mediana de edad fue de 62 años (56-69), siendo mujeres el 31,6%. La mediana OxPL-apoB inicial fue de 26,5 nmol/l (19,7-33,9). Según la dosis, ajustado por placebo a la semana 36 se alcanzó un cambio de −51,6% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: −64,9% a −38,2%), −89,7% (IC 95%: −103% a −76,4%), −92,3% (IC 95%: −105,6% a −78,9%) y 93,7% (IC 95%: −107,1%% a −80,3%), según cada dosis correspondiente. Los cambios se mantuvieron en todos ellos a la semana 48. Por otro lado, no hubo impacto sobre hs-CRP o sobre hr-IL-6 a la semana 36 o 48 (p>0,05).
Comentario
Aunque es bien conocido el riesgo aterosclerótico de la Lp(a), en el mercado no hay disponible por el momento fármacos aprobados específicamente para su reducción. Moléculas como el olpasirán se muestran prometedoras para responder a la necesidad de muchos pacientes de reducir su riesgo cardiovascular, ya que, por el momento, podemos limitarlo mediante el control del resto del perfil lipídico y del resto de factores de riesgo cardiovascular modificables.
De hecho, actualmente se recomienda medir al menos una vez en la vida los niveles de Lp(a) (con ciertas excepciones, como las mujeres pre y posmenopáusicas), especialmente aquellos con antecedentes familiares de cardiopatía isquémica precoz o aquellos cuya enfermedad no se explica con otros factores de riesgo. Sin embargo, no podemos darles un tratamiento eficaz dirigido.
En cuanto al riesgo de la Lp(a), una parte importante del mismo es secundaria a la carga que poseen de OxPL. Los OxPL son moléculas peligrosas que reconocen los receptores de células inmunes innatas, favoreciendo la inflamación, la trombosis y la inestabilización de la placa. En cuanto a la respuesta inflamatoria, incrementan la secreción de interleucinas 1ß, 8, 6 y factor de necrosis tumoral α. Además, la interleucina 6, induce la expresión de Lp(a).
Como era esperable, el olpasirán demuestra una reducción significativa, sostenida e incremental según dosis administrada, de OxPL asociados a ApoB. Sin embargo, sorprende que reduciendo OxPL asociados a ApoB no se reduzca la inflamación sistémica, ya que los OxPL incrementan la IL-6. Los autores le buscan varias posibles explicaciones a no haber encontrado descenso de los marcadores sistémicos inflamatorios. Por un lado, que las concentraciones de hs-IL-6 y hs-CRP fueran demasiado bajas en el estudio, siendo una población estable (recordemos, además, que el grupo que recibe la mayor dosis recibe un 64% de estatinas, un 42% de ezetimiba y un 21% de iPCS9, aunque este último no ha demostrado reducir hs-CRP). Por otro lado, no se descarta que se produzca un cambio local en la producción de hs-IL-6 a nivel del monocito y, por lo tanto, no medible sistémicamente. Y, por último, también reflexionan que los “marcadores circulantes de inflamación podrían pasar por alto una señal antiinflamatoria, en comparación con un enfoque basado en células que evalúe múltiples vías de transcripción implicadas en la inflamación y la función vascular, o con medidas de imagen vascular que detecten inflamación localizada”. De esto podríamos concluir, que podría ser interesante realizar estudios de inflamación con imagen a nivel de placa para confirmar si olpasirán tiene un efecto antiinflamatorio a dicho nivel.
Referencia
- Robert S. Rosenson; J. Antonio G. López; Daniel Gaudet; Seth J. Baum; Elmer Stout; Norman E. Lepor; Jeong-Gun Park; Sabina A. Murphy; Beat Knusel; Jingying Wang; Tomaz Wilmanski; Huei Wang; You Wu; Helina Kassahun; Marc S. Sabatine; Michelle L. O’Donoghue.
- JAMA Cardiol. Published online February 12, 2025. doi:10.1001/jamacardio.2024.5433.
