El vericiguat, un estimulador oral de la guanilato ciclasa soluble, está indicado como tratamiento de insuficiencia cardiaca (IC) en pacientes con FEVI reducida y tratamiento médico óptimo que han sufrido una descompensación reciente.
Este estudio en fase III que incluyó 6.105 pacientes aleatorizados 1:1 a vericiguat o placebo, evaluó el efecto de vericiguat en pacientes ambulatorios con IC y FEVI <40%+) sin descompensación reciente, definida esta como hospitalización en los 6 meses previos o necesidad de diurético intravenoso en los 3 meses previos. El objetivo primario fue un compuesto de tiempo a muerte cardiovascular u hospitalización por IC. Los análisis fueron realizados por intención de tratar.
La edad media fue 68 años, 23,6% eran mujeres y el 47,5% nunca había tenido hospitalizaciones por IC. En general, eran pacientes excelentemente tratados médicamente.
Tras un seguimiento medio de 18,5 meses, el evento primario ocurrió en 549 (18%) pacientes en el grupo de vericiguat frente a 584 (19,1%) en el grupo placebo (p=0,22). A pesar de que ni el endpoint primario ni la hospitalización por IC (11,4% frente al 11,9%) alcanzaron significación estadística, sí se observó una reducción significativa de la mortalidad cardiovascular (9,6% frente al 11,3%, hazard ratio [HR] 0,83; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,71-0,91) y se redujo la mortalidad por todas las causas (12,3% frente al 14,4%, HR 0,84; IC 95%: 0,74-0,97) en el seguimiento.
El efecto secundario más frecuente del fármaco, como en estudios previos, fue la hipotensión sintomática. También hubo más anemia en el grupo de tratamiento activo. La tasa de discontinuaciones en el grupo de vericiguat fue del 27%, (8,4% debido a efectos adversos), con una dosis media de 8,2 mg/día.
Comentario
En el estudio VICTORIA en el que se evaluó el tratamiento con vericiguat en pacientes con IC y FEVI <45% que habían tenido una descompensación reciente, se objetivó una reducción del 10% riesgo de hospitalización por IC o muerte cardiovascular, principalmente a expensas de hospitalización por IC, con escaso efecto sobre mortalidad cardiovascular.
Tras estos resultados, el estudio VICTOR (The Vericiguat in Adults with Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) se diseñó para ampliar la población que eventualmente podía beneficiarse del fármaco, incluyendo pacientes que no habían presentado descompensación reciente. Sin embargo, el endpoint primario no se alcanzó.
Al revisar detalladamente el estudio, los pacientes incluidos eran pacientes en su mayoría en clase funcional II (79%), con FEVI media del 30% y NT-proBNP de 1.375 pg/ml (se excluyeron pacientes con NT-proBNP >6000 pg/ml). Es de destacar que hasta el 47% nunca había ingresado previamente por IC y solo 14% habían ingresado en el año previo. De hecho, eran de paciente excelentemente tratados: ARNI 56%, IECA/ARA II 38%, ARM 56%, betabloqueantes 94%, iSGLT2 59%, portadores de DAI 33% y CRT 15%. La mayoría estaban bajo tratamiento con diuréticos de asa (70%).
Por otra parte, la mortalidad cardiovascular fue muy baja (9,6%), pero también lo fueron las hospitalizaciones (11,4%), cifras obviamente muy inferiores al VICTORIA al tratarse de pacientes en menor riesgo, ya que no habían presentado descompensaciones recientes.
En el ensayo, vericiguat no redujo el riesgo de la variable combinada de tiempo a muerte cardiovascular u hospitalización por IC en pacientes ambulatorios sin descompensación reciente. Tampoco la incidencia de hospitalizaciones por IC, sin embargo, se observó menor mortalidad cardiovascular. En el análisis post hoc, la mortalidad por todas las causas, la muerte súbita, y la mortalidad por IC fueron numéricamente menores. Por ello, la relevancia de estos datos debe ser tomada con cautela, por tratarse de un objetivo secundario y con carácter exploratorio, pero resulta esperanzador en el subgrupo de pacientes con bajo riesgo y con tratamiento optimizado.
En un análisis preespecificado de ambos ensayos, VICTOR y VICTORIA, presentado simultáneamente en el Congreso Europeo y publicado online en The Lancet por Zannad et al., sí se redujo el endpoint primario de primera hospitalización por IC o muerte cardiovascular, así como la mortalidad por todas las causas. En este grupo combinado de 11.155 pacientes, los beneficios en hospitalización por IC aparecieron precozmente, en torno a los 4 meses, y en torno a los 8 meses los beneficios en muerte cardiovascular. Estos fueron más significativos en pacientes con NT-proBNP <6000 pg/ml.
En un editorial acompañante al artículo, Shun Kohsaka destaca que ambos ensayos, VICTOR y VICTORIA, difirieron en puntos clave. Por ejemplo, la ratio de ingresos por IC/muerte cardiovascular, que fue muy superior en el ensayo VICTORIA (3,4:1) que en VICTOR (1,7:1). Una de las posibles explicaciones que argumentan los autores del estudio consiste en el bajo número de hospitalizaciones debido al manejo actual de la IC en las unidades especialidades, en las que el seguimiento cercano, el tratamiento médico óptimo y la administración de diurético intravenoso ambulatorio podría haber limitado los ingresos y, por tanto, haber dificultado la detección de diferencias entre ambos grupos. De esta manera, los autores argumentan que el objetivo de hospitalización podría ser más dependiente de la práctica clínica y de las diferencias geográficas del manejo de las descompensaciones, siendo la mortalidad cardiovascular un objetivo más duro y un resultado menos ambiguo que el descenso de hospitalizaciones por IC.
Tras la publicación del ensayo, el debate está asegurado en los foros de IC y numerosas cuestiones se ponen sobre la mesa. Resultados complejos de explicar tras la llamativa reducción de mortalidad del 15% como endpoint secundario, pero sin reducción de hospitalización por IC ni del objetivo primario combinado.
Estos hallazgos sugieren que vericiguat podría tener un papel en pacientes con IC estable y bien tratados, aunque se requieren más estudios para confirmar estos beneficios en mortalidad y definir mejor el perfil de pacientes que más se beneficiarían del tratamiento.
Referencia
- Javed Butler, Ciaran J McMullan, Kevin J Anstrom, Irina Barash, Marc P Bonaca, Maria Borentain, Stefano Corda, Justin A Ezekowitz, G Michael Felker, Davis Gates, Carolyn S P Lam, Eldrin F Lewis, JoAnn Lindenfeld, Robert J Mentz, Christopher M O’Connor, Piotr Ponikowski, Yogesh N V Reddy, Giuseppe M C Rosano, Clara Saldarriaga, Michele Senni, Lilin She, Pedro Pinto Teixeira, James Udelson, Alessia Urbinati, Vanja Vlajnic, Adriaan A Voors, Aiwen Xing, Mahesh J Patel, Faiez Zannad, for the VICTOR Study Group.
- Lancet. 2025; 29:S0140-6736(25)01665-4.
