La hipertensión pulmonar (HP) secundaria a cardiopatía izquierda (HP-CI) es, con diferencia, la forma más prevalente de HP —entre el 65 % y el 80 % de todos los casos— y uno de los predictores más robustos de hospitalización, fracaso ventricular derecho y muerte en insuficiencia cardiaca (IC)¹^,². Sin embargo, sigue siendo un territorio terapéuticamente huérfano: ningún fármaco ha demostrado beneficio y los ensayos con vasodilatadores pulmonares específicos han resultado neutros o incluso perjudiciales^3,4. El único tratamiento disponible es optimizar la cardiopatía izquierda subyacente^2,5.

El ensayo PADN-HF-PH parte de una hipótesis fisiopatológica concreta: la hiperactivación simpática que caracteriza a la IC también afecta a la circulación pulmonar, donde contribuye a la vasoconstricción, al remodelado vascular y al desacoplamiento ventrículo derecho-arteria pulmonar. La denervación de la arteria pulmonar (PADN) pretende interrumpir ese eje mediante ablación con radiofrecuencia de los barorreceptores y fibras simpáticas situados en la bifurcación de la arteria pulmonar^6,7.

Se trata de un ensayo abierto, aleatorizado 1:1 y controlado, realizado en 25 centros de China y financiado por Pulnovo Medical, fabricante del catéter. Se incluyeron pacientes de 18 a 75 años con IC sintomática en clase NYHA II-IVa —con cualquier fracción de eyección— de al menos 3 meses de evolución, bajo tratamiento médico óptimo estable durante al menos un mes, con distancia recorrida en el test de 6 minutos (T6M) entre 100 y 450 m y valores elevados de pépticos natriuréticos (NT-proBNP >300 pg/ml o BNP >100 pg/ml). Todos los pacientes fueron sometidos a cateterismo derecho para confirmar los criterios hemodinámicos de HP-CI (PAPm >20 mmHg y PCP >15 mmHg). Se excluyeron pacientes con otras causas de HP, índice cardiaco <1,5 l/min/m², valvulopatía grave y tasa de filtrado glomerular estimada <30 ml/min/1,73 m².

De 363 pacientes cribados, 264 fueron aleatorizados: 134 a PADN más tratamiento médico y 130 a tratamiento médico solo. La mediana de edad fue de 66 años, el 49% eran mujeres y el 53% tenían FEVI conservada. La mediana de PAPm fue 30 mmHg, la de PCP 19 mmHg y la de resistencias vasculares pulmonares (RVP) 2,3 UW; el 44,7% tenía HP poscapilar aislada y el 55,3% HP combinada pre y poscapilar. El tratamiento médico era genuinamente contemporáneo: 84% betabloqueantes, 98% ARNI/IECA/ARA-II, 81-85% antagonistas del receptor mineralocorticoide y 77-81% iSGLT2.

El objetivo primario fue un compuesto de empeoramiento clínico: muerte, trasplante cardiaco o pulmonar, hospitalización por IC, empeoramiento ambulatorio que requiriese diuréticos intravenosos, o descenso del T6M ≥10% o >30 m.

Con una mediana de seguimiento de 338 días, el empeoramiento clínico ocurrió en 25 pacientes del grupo PADN y en 42 del grupo control (estimación Kaplan-Meier a 2 años: 25,7% frente al 51,5%; hazard ratio [HR] 0,49; intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 0,30-0,82; p=0,006). Al excluir el componente del T6M, el resultado se mantuvo (20,8% frente al 40,3%; HR 0,48; IC 95%: 0,27-0,86), al igual que en el análisis de eventos recurrentes (36,3 frente a 56,3 eventos por 100 pacientes-año; HR 0,59). El tiempo medio restringido libre de empeoramiento fue 87,6 días mayor en el grupo PADN.

Los componentes individuales no alcanzaron significación: mortalidad por cualquier causa 4,5% frente a 5,4% (HR 0,83) y hospitalización por IC 24,8% frente al 33,0% (HR 0,56; IC 95%: 0,30-1,04). El procedimiento se completó en los 134 pacientes asignados, con una mediana de 101 minutos y solo 7,1 minutos de ablación efectiva; diez minutos después, la PAPm descendió al menos un 10% en el 53,4% de los pacientes. En cuanto a seguridad, se registraron dos hematomas en el punto de acceso en el grupo PADN y uno en el grupo control, sin otras complicaciones del procedimiento y con una frecuencia similar de eventos adversos durante el seguimiento.

Comentario

PADN-HF-PH es el mayor ensayo aleatorizado de denervación de la arteria pulmonar realizado hasta la fecha y el primero que la evalúa frente a tratamiento médico contemporáneo aislado, sin vasodilatador pulmonar en el brazo control y con la inclusión, por primera vez, del fenotipo poscapilar aislado. Después de dos décadas de fracasos en el tratamiento de la HP-CI, el hallazgo merece atención, sobre todo porque el efecto se observa sobre un tratamiento de fondo contemporáneo. Este no era el escenario de los estudios PADN previos, donde el comparador era sildenafilo y el tratamiento de fondo distaba mucho del actual^7,8.

La plausibilidad biológica es sólida. La hiperactivación simpática es un rasgo compartido por la IC y la HP, y la circulación pulmonar dispone de inervación simpática y barorreceptores concentrados precisamente en la zona de ablación⁶. El descenso agudo de la PAPm en más de la mitad de los pacientes confirma que el procedimiento hace algo hemodinámicamente medible, y en el estudio PADN-5, donde sí se repitió el cateterismo derecho a los 6 meses, la reducción media de RVP fue del 29,8% en el grupo de denervación frente al 3,4% en el control⁷. La coherencia entre objetivos —eventos recurrentes, calidad de vida, capacidad funcional y remodelado ecocardiográfico— refuerza además la consistencia interna del resultado actual.

.@Carlos_Ortiz85:"La denervación de la arteria pulmonar redujo a la mitad el empeoramiento clínico en pacientes con hipertensión pulmonar por cardiopatía izquierda ya tratados con terapia médica óptima". #BlogSEC @jovenesSEC Comparte en

Dicho esto, la magnitud del efecto es el principal motivo de cautela, no de entusiasmo. Una reducción del 51% del riesgo relativo con siete minutos de ablación, en una población con RVP mediana de 2,3 UW —es decir, enfermedad vascular pulmonar leve—, es una afirmación extraordinaria. Y el diseño no está a la altura de esa exigencia. Los autores adoptaron las salvaguardas razonables —comité independiente de monitorización, adjudicación ciega de los eventos, laboratorios centrales enmascarados y declaración de no participación del promotor—, pero ninguna resuelve el problema de fondo: por la propia naturaleza del procedimiento, pacientes, médicos y evaluadores conocían la asignación. Y la decisión de hospitalizar o de pautar diuréticos intravenosos ambulatorios la toma un clínico no cegado: son precisamente los componentes que aportan la mayor parte de los eventos (19 de los 25 del grupo PADN y 33 de los 42 del control una vez excluido el T6M, con solo 6 y 7 muertes). Que el resultado se mantenga al excluir el T6M —igualmente sensible al efecto placebo de un procedimiento— es tranquilizador, pero no elimina el sesgo de determinación, que afecta a todo el compuesto.

Conviene recordar aquí que PADN-5 sí incluyó control con sham (procedimiento simulado), y que sus resultados fueron favorables a la denervación tanto a 6 meses como a 3 años, con el empeoramiento clínico como objetivo primario preespecificado en el seguimiento largo (37,5 % frente al 62,0 %; p=0,011)^7,8. Aquel ensayo, sin embargo, arrastraba un problema simétrico al actual: todos los pacientes del grupo control recibían sildenafilo, un fármaco con señal de daño en esta misma población³. Parte de la diferencia observada podía no ser beneficio de la denervación, sino al perjuicio del comparador. PADN-HF-PH corrige ese defecto —comparador limpio, tratamiento contemporáneo y cuatro veces más pacientes— pero renuncia justamente a lo que PADN-5 sí tenía. Dicho de otro modo: seguimos sin un ensayo que reúna a la vez un comparador adecuado y un control con sham.

Tampoco son la misma población. PADN-5 seleccionó HP combinada pre y poscapilar establecida y grave (RVP media 6,3 UW, hasta un 20% de pacientes en clase funcional IV, mayoría con FEVI reducida), mientras que PADN-HF-PH incluye pacientes ambulatorios estables con RVP mediana de 2,3 UW, sin umbral de RVP en los criterios de inclusión, prácticamente ninguno en clase IV y con predominio de FEVI conservada. La lectura conjunta de ambos ensayos debe hacerse, por tanto, con prudencia. Los propios autores señalan que ya ha comenzado un ensayo confirmatorio, controlado con sham (PULSE-LHD trial, NCT07214376), y ese es el estudio que decidirá la cuestión.

.@Carlos_Ortiz85:"El ensayo es abierto: quien decide ingresar al paciente o pautar diuréticos intravenosos sabe si ha sido denervado. La adjudicación ciega de eventos no corrige ese sesgo". #BlogSEC @jovenesSEC Comparte en

Hay tres matices adicionales que conviene tener presentes al leer las curvas. Primero, se presentan estimaciones Kaplan-Meier a 2 años cuando la mediana de seguimiento fue de 338 días y prácticamente ningún paciente permanecía en riesgo a los 24 meses; la separación tardía de las curvas descansa sobre muy pocos pacientes. Segundo, no se repitió el cateterismo derecho durante el seguimiento —a diferencia de PADN-5—, de modo que desconocemos si el efecto hemodinámico agudo persiste o si existe reinervación. Tercero, el 38% de los pacientes se aleatorizó en solo dos centros y toda la cohorte procede de China, con un perfil de paciente y una organización asistencial que no son directamente extrapolables a nuestro medio.

El análisis de subgrupos merece un comentario aparte, precisamente para no sobreinterpretarlo. Los efectos aparentemente mayores en mujeres (HR 0,28), en FEVI >40 % (HR 0,37) y en HP poscapilar aislada (HR 0,31) son exploratorios, no ajustados por multiplicidad y con intervalos amplios. Resulta llamativo que el beneficio parezca menor en la HP combinada pre y poscapilar (HR 0,71), que es justamente el fenotipo de peor pronóstico, el que motivó conceptualmente la intervención y el único que se incluyó en PADN-5^7,8. Son hipótesis para diseñar el siguiente ensayo, no criterios para seleccionar pacientes.

Desde la perspectiva de la IC avanzada, la pregunta que a muchos nos interesa —si la denervación podría revertir la HP que contraindica el trasplante o condiciona el implante de una asistencia de larga duración— no queda respondida por este ensayo, y conviene decirlo con claridad. Se excluyó a los pacientes con índice cardiaco <1,5 l/min/m², la RVP mediana era de 2,3 UW y la clase funcional IV apenas representaba el 1,5% de la muestra. Esta es una población ambulatoria estable, no la que evaluamos en las unidades de trasplante cardiaco. Paradójicamente, el perfil de PADN-5 se parecía bastante más a ese tipo de pacientes candidatos a terapias avanzadas, pero con un tamaño muestral que no permite conclusiones. Explorar esa indicación exigiría un ensayo específicamente diseñado para ella.

En conjunto, PADN-HF-PH representa un avance relevante en una entidad clínica muy prevalente y todavía huérfana de tratamiento específico^2,5. La hipótesis es coherente, el procedimiento parece seguro y sencillo, y el beneficio observado es consistente entre múltiples análisis y entre dos ensayos independientes con diseños complementarios. Pero un resultado abierto, financiado por el fabricante, con un objetivo compuesto parcialmente subjetivo y un efecto de esta magnitud exige confirmación antes de trasladarse a la práctica. La prudencia razonable es doble: tomarse el resultado en serio, y esperar al ensayo con control sham.

Referencia

Pulmonary denervation for heart failure–related pulmonary hypertension

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• N Engl J Med. 2026 Aug 30.

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