El levosimendán es un inodilatador que aumenta la contractilidad al sensibilizar al calcio al cardiomiocito y, además, añade un efecto vasodilatador, con acción prolongada por su metabolito activo. Se ha utilizado en situaciones de insuficiencia cardiaca avanzada, shock cardiogénico (SC) y en el perioperatorio de cirugía cardiaca, así como para facilitar el weaning (retirada) en soporte circulatorio mecánico (SCM). En este último escenario, la evidencia disponible hasta ahora ha sido sobre todo observacional.

El ensayo clínico LEVOECMO liderado por el profesor Alain Combes es el primer ensayo clínico multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 11 centros de Francia con amplia experiencia. Se incluyeron adultos con SC refractario potencialmente reversible con oxigenador extracorpóreo de membrana venoarterial (ECMO-VA) iniciado en las 48 horas previas. Se excluyeron aquellos pacientes con ECMO-VA >48 horas, con reanimación cardiopulmonar >30 min en las 48 horas previas, pacientes con patología neurológica irreversible, miocardiopatía terminal sin expectativa de recuperación, complicación mecánica de infarto agudo de miorcardio (IAM), insuficiencia aórtica >II, escala SAPS (Simplified Acute Physiology Score) >90, antecedente reciente de torsade de pointes.

Un total de 205 pacientes se aleatorizaron 1:1 a recibir levosimendán (101 pacientes) o placebo (104 pacientes), las etiologías más frecuentes del SC fueron la poscardiotomía 38,5%, IAM 27,3%, miocarditis 13,7%. Los pacientes recibían perfusión continua (tanto levosimendán como placebo) iniciando dosis de 0,15 ug/kg/min y escalando a 0,2 ug/kg/min a las 2 horas si era bien tolerado, se alcanzó la dosis alta en el 93% de los pacientes del grupo de levosimendán y el 96% del grupo placebo.

Respecto al manejo del paciente, se estableció uno similar entre los centros respecto a la sedación, anticoagulación y estrategia de ECMO, en el 42% de los pacientes se llevó a cabo descarga del ventrículo izquierdo (VI) (36,7% en el grupo de levosimendán y 36,5% en el grupo placebo a través de balón de contrapulsación y un 5% frente al 5,8% respectivamente a través de Impella).

El endpoint primario estudiado fue el tiempo hasta la retirada exitosa dentro de 30 días, estableciendo como éxito si el paciente estaba vivo y sin ECMO, sin otro SCM y sin trasplante cardiaco 30 días después de la retirada. No hubo diferencias en el evento primario, alcanzándose en el 68,3% del grupo levosimendán frente al 68,3% del grupo placebo (sHR 1,02; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,74-1,39); p=0,92). Tampoco hubo diferencias en los eventos secundarios estudiados: al día 60, el 27,7% de los pacientes del grupo de levosimendán y el 25% del grupo placebo murieron (riesgo absoluto 2,7%; [IC 95%: −9,0% a 15,3%]; RR 1,11 [IC 95%: 0,70 a 1,75]; p =0,78); la duración (días) media de ECMO fue (5 [IQR, 4-7] días frente a 6 [IQR, 4-11] días en el grupo de levosimendán y placebo respectivamente; la duración media de estancia en la unidad de cuidados intensivos cardiológicos fue de 18 [SD, 15] días frente a 19 [SD, 15] días en el grupo de levosimendán y placebo respectivamente p=0,42.

Respecto a la seguridad, las arritmias ventriculares fueron más frecuentes en el grupo de levosimendán (18 [17,8%] frente a 9 [8,7%]; diferencia absoluta de riesgo 9,2% [IC 95%: 0,4% a 18,1%]).

Los autores concluyen que, en pacientes con SC grave pero potencialmente reversible soportados con ECMO-VA, la administración precoz de levosimendán no redujo de forma significativa el tiempo hasta la retirada exitosa del ECMO-VA frente a placebo. Por ello, afirman que estos hallazgos no apoyan el uso rutinario de levosimendán para mejorar los resultados, siendo necesario individualizar cada paciente.

.@Estermnguez: "En pacientes con SC grave pero potencialmente reversible soportados con ECMO-VA, la administración precoz de levosimendán no redujo de forma significativa el tiempo hasta la retirada exitosa del ECMO-VA frente a placebo". #BlogSEC @jovenesSEC Comparte en

Comentario

El uso de levosimendán en pacientes con SC es variable entre centros y, en ocasiones, se emplea como estrategia durante la retirada de catecolaminas u otros inotropos. En términos de evidencia, levosimendán ha demostrado mejoría hemodinámica en distintos escenarios de bajo gasto cardiaco, pero sin una demostración consistente de beneficio en supervivencia. En el ensayo SURVIVE¹, que comparó levosimendán i.v. frente a dobutamina i.v. en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada que requerían soporte inotrópico, la mayor reducción de péptidos natriuréticos con levosimendán no se tradujo en una reducción de la mortalidad por todas las causas. En el RUSSLAN², un ensayo aleatorizado y doble ciego en disfunción ventricular izquierda tras IAM, levosimendán a dosis moderadas mostró un perfil aceptable de hipotensión e isquemia y una menor tasa del combinado de muerte o empeoramiento de insuficiencia cardiaca en las primeras 24 horas, sin embargo, el estudio no estaba orientado a demostrar beneficio pronóstico más allá de las primeras 24 horas. En el ámbito de la cirugía cardiaca y shock poscardiotomía, LICORN³ (CABG con FEVI reducida) y LEVO-CTS⁴ (cirugía con CEC y FEVI ≤35%) tampoco demostraron que el uso profiláctico perioperatorio de levosimendán redujera sus endpoints clínicos principales frente a placebo.

En el contexto del soporte circulatorio mecánico y, específicamente de la ECMO-VA, antes de disponer de ensayos aleatorizados, el uso de levosimendán se apoyó principalmente en series y cohortes retrospectivas que parecían favorecer la retirada, aunque con resultados no siempre consistentes. La cohorte de Vally et al.⁵ comunicó una asociación con mayor probabilidad de retirada. Posteriormente, una revisión sistemática y metaanálisis de Kaddoura et al.⁶ sugirió un posible beneficio en retirada y supervivencia, subrayando la necesidad de ensayos aleatorizados. Sin embargo, otros estudios observacionales no confirmaron ese beneficio: Hau et al.⁷, en un centro terciario, no observaron mejora en el éxito de la retirada, lo que muestra la heterogeneidad clínica y de práctica entre centros. Más recientemente, dos metaanálisis^8,9 concluyeron mayores tasas de retirada y menor mortalidad en pacientes tratados con levosimendán, aunque condicionados por la naturaleza no aleatorizada de los estudios incluidos. En conjunto, estos resultados observacionales, aunque en algunos casos con resultados favorables, podían estar influidos por aspectos clave de la retirada en ECMO-VA: criterios clínicos de retirada, diferencias en la estrategia de descarga del VI, variabilidad en el timing de administración del fármaco y selección de pacientes con distinta probabilidad de recuperación.

En este escenario, LEVOECMO es el primer ensayo aleatorizado que aborda esta pregunta. Hay que destacar su desenlace primario, siendo exigente y clínicamente relevante: no evalúa solo si es posible retirar el ECMO, sino si el paciente se mantiene vivo y libre de nueva asistencia o trasplante cardiaco tras la retirada. Pese a la evidencia observacional previa, LEVOECMO no mostró beneficio, la retirada exitosa ocurrió con una frecuencia similar en ambos grupos y no se observaron diferencias relevantes en duración de ECMO, estancia en la unidad de cuidados intensivos ni mortalidad. En cambio, desde el punto de vista de seguridad, la incidencia de arritmias ventriculares fue mayor en el grupo de levosimendán. Para explicar los resultados neutrales hay que tener en cuenta que la retirada del ECMO-VA no depende solo de la contractilidad. En el ECMO-VA periférico puede aumentar la poscarga del VI y, si el problema principal es ese aumento (o la distensión del VI y la necesidad de descarga), un inodilatador no siempre se traduce en una eyección suficiente como para facilitar el destete. Además, en centros expertos con tasas de retirada relativamente altas, el margen para que un fármaco aporte beneficio incremental es pequeño. Por último, la cohorte agrupa fenotipos distintos (poscardiotomía, IAM, miocarditis), con reversibilidad y tiempos de recuperación diferentes; si existiera beneficio en un subgrupo, este podría no apreciarse al analizar la población conjunta.

"La tasa de arritmias ventriculares fue mayor en el grupo con uso de levosimendán, lo que refuerza la necesidad de individualizar la decisión y valorar el balance beneficio–riesgo en cada paciente", indica @Estermnguez. #BlogSEC @jovenesSEC Comparte en

Entre las limitaciones, el ensayo estaba diseñado para detectar un beneficio grande; si el efecto real fuera pequeño, podría haber pasado desapercibido. También como hemos mencionado, en la fase de retirada influyen cointervenciones importantes como la descarga del VI y los protocolos de retirada, que pueden variar entre centros, además el estudio no estaba diseñado para saber si el levosimendán funciona mejor cuando se combina con una estrategia concreta de descarga. El ensayo se centra en un escenario específico (shock potencialmente reversible y ECMO iniciada precozmente), por lo que la extrapolación a ECMO más prolongada o a perfiles de peor pronóstico debe hacerse con cautela. Finalmente, la señal de mayor arritmia ventricular refuerza la necesidad de individualizar la decisión y valorar el balance beneficio-riesgo en cada paciente.

En conclusión, LEVOECMO no respalda el uso rutinario de levosimendán para facilitar la retirada de ECMO-VA. El foco vuelve a intervenciones con mayor impacto probable: estrategia de descarga, control de poscarga, evaluación mediante ecocardiografía/hemodinámica seriada y protocolos estructurados de weaning. Levosimendán debería plantearse en la fase de destete de forma individualizada, teniendo en cuenta el posible riesgo aumentado de arritmias ventriculares.

Referencia

Levosimendan to facilitate weaning from ECMO in patients with severe cardiogenic shock. The LEVOECMO randomized clinical trial

• Alain Combes, Ouriel Saura, Nicolas Nesseler, Said Lebbah, Bertrand Rozec, Bruno Levy, Jean-Luc Fellahi, Antoine Beurton, Simon Meslin, Philippe Gaudard, Adrien Bouglé, André Vincentelli, Romain Sonneville, Guillaume Lebreton, David Lévy, Alexandre Ouattara, Florence Tubach.
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