El déficit de hierro es muy prevalente en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC). Conocemos el beneficio de su corrección con carboximaltosa férrica intravenosa para mejorar los síntomas y reducir las hospitalizaciones por IC, pero todavía existe incertidumbre sobre su efectividad.
El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y seguridad del uso de carboximaltosa férrica en el seguimiento de pacientes con IC y deficiencia de hierro.
Este ensayo clínico aleatorizado y multicéntrico incluyó a 1.105 pacientes de 70 centros clínicos en 6 países europeos desde marzo de 2.017 hasta noviembre de 2.023. La mediana de seguimiento fue de 16,6 meses (RIC, 7,9-29,9 meses). Los pacientes presentaban IC con FEVI igual o inferior a 45% y déficit de hierro definido como nivel de ferritina sérica <100 ng/ml, o saturación de transferrina inferior a 20%, con un nivel de ferritina sérica entre 100 ng/ml y 299 ng/ml.
Estos pacientes se asignaban aleatoriamente a recibir una dosis inicial intravenosa de carboximaltosa férrica de entre 1.000 y 2.000 mg, seguida de 500 mg cada 4 meses, a menos que se cumplieran los criterios de interrupción (n=558), o a recibir placebo con solución salina intravenosa (n=547). Los pacientes desconocían su tratamiento.
Los endopints primarios fueron: 1) Tiempo hasta la muerte cardiovascular o la primera hospitalización por IC. 2) Hospitalizaciones totales por IC. 3) Tiempo hasta la muerte cardiovascular o la primera hospitalización por IC en pacientes con una saturación de transferrina inferior al 20% (la saturación de transferrina se considera un marcador más específico de déficit de hierro que el criterio convencional de nivel de ferritina).
Todos los eventos se midieron durante el seguimiento. Los objetivos se consideraron estadísticamente significativos si cumplían al menos una de las siguientes condiciones: 1) p≤0,05 para las 3 comparaciones de puntos finales, 2) p≤0,025 para 2 de las comparaciones de puntos finales, o 3) p≤0,0167 para cualquiera de las 3 comparaciones de puntos finales (procedimiento de Hochberg).
De los 1.105 participantes (edad media, 70 años [DE 12 años]; 77% varones, 33% mujeres), la muerte cardiovascular o la primera hospitalización por IC ocurrió en 141 pacientes en el grupo de carboximaltosa férrica frente a 166 en el grupo placebo (HR 0,79 [intervalo de confianza del 95%: 0,63-0,99]; p=0,04). La hospitalización por IC ocurrió 264 veces en el grupo de carboximaltosa férrica frente a 320 veces en el grupo placebo (HR 0,80 [intervalo de confianza del 95%: 0,60-1,06]; p=0,12). Y la muerte cardiovascular o primera hospitalización por IC en pacientes con una saturación de transferrina <20% se observó en 103 pacientes del grupo de carboximaltosa férrica frente a 128 pacientes del grupo placebo (HR 0,79 [intervalo de confianza del 95%: 0,61-1,02]; p=0,07). El número de eventos adversos graves fue similar en el grupo de carboximaltosa férrica (269; 48,2%) y en el grupo placebo (273; 49,9%) (p=0,61).
Tras el análisis de estos datos se concluye que en los pacientes con IC y deficiencia de hierro, el uso de carboximaltosa férrica no alcanzó significación estadística en la reducción del tiempo hasta la primera hospitalización por IC o muerte cardiovascular en la cohorte general o en pacientes con una saturación de transferrina menor del 20%, ni en la reducción el número total de hospitalizaciones por IC frente a placebo.
La mayoría de los pacientes llevaban tratamiento médico óptimo para IC y muchos tenían factores de riesgo cardiovascular y comorbilidades, como hipertensión arterial, diabetes o cardiopatía isquémica.
Los resultados mostraron que, tras una mediana de seguimiento de 16,6 meses, en el grupo de tratamiento frente al grupo placebo, se observó una reducción en cada uno de los tres resultados principales: un 21% menos de riesgo en el tiempo hasta la muerte cardiovascular o la primera hospitalización por IC, una reducción del 20% en el total de hospitalizaciones por IC y una reducción del 21 % en el tiempo hasta la muerte cardiovascular o la primera hospitalización por IC en pacientes con baja saturación de transferrina, aunque sin que se alcanzara la significación estadística. Se observaron mayores diferencias intergrupales entre el primer y el segundo año de tratamiento, lo que podría deberse a la mayor dosis inicial de suplementos de hierro.
En cuanto a los endpoints secundarios, los pacientes del grupo de carboximaltosa férrica experimentaron una mejoría significativa en su calidad de vida y se observó una tasa comparable de eventos adversos graves en los grupos de tratamiento y placebo (48,2% frente al 49,9%; p=0,61), por lo que se concluye que es terapia segura.
Como limitaciones de este estudio hay que mencionar que los investigadores observaron una alta tasa de interrupción del tratamiento (34% en el grupo de carboximaltosa férrica frente al 38% en el grupo placebo), que se atribuye a la pandemia de COVID-19. Y por esta misma razón, la duración del seguimiento fue menor de lo que se había previsto inicialmente.
Como conclusión de este ensayo multicéntrico: la carboximaltosa férrica administrada a pacientes con IC con fracción de eyección reducida (IC-FEr) y deficiencia de hierro, no redujo significativamente el tiempo hasta la primera hospitalización por IC o muerte cardiovascular, incluso entre pacientes con una saturación de transferrina <20%, ni el número total de hospitalizaciones por IC. Si bien fue bien tolerada y aportó mejoría en calidad de vida.
Comentario
Estos resultados son concordantes con la recomendación de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología. En la ‘Actualización 2023 de la guía ESC 2021 sobre el diagnóstico y el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica’2 se recomienda la administración de suplementos de hierro intravenoso a pacientes sintomáticos con IC-FEr o IC-FE ligeramente reducida y déficit de hierro para aliviar los síntomas de IC y mejorar la calidad de vida, con evidencia de clase I-A; y con menor grado de evidencia, clase IIa-A para reducir el riesgo de hospitalización por IC.
Como afirmó el primer autor del estudio, el doctor Stefan D. Anker, durante la sesión científica anual del ACC.25 en Chicago: “Si consideramos la evidencia completa de este nuevo ensayo, que coincide con estudios previos, y reunimos todos los datos en un metaanálisis, se valida lo que indican las directrices actuales: la utilidad del hierro intravenoso para pacientes con IC-FEr tiene un efecto positivo en los síntomas y la calidad de vida, y además se obtiene una ventaja adicional en cuanto a la reducción de eventos cardiovasculares y hospitalizaciones por IC, especialmente durante el primer año tras el inicio del tratamiento”.
Con posterioridad, en julio 2025, se ha publicado el resultado de un análisis por subgrupos del estudio FAIR-HF2-DZHK05. Los autores hallaron que existe una eficacia diferencial relevante del uso de hierro intravenoso en IC entre ambos sexos: los hombres que recibieron carboximaltosa férrica experimentaron una reducción clínicamente significativa de la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por IC, sin que se obtuvieran estos beneficios en mujeres.
En el contexto de uso de hierro intravenoso, este subanálisis por sexo del FAIR-HF2 representa el más completo y específico hasta la fecha. Los hallazgos son inusuales comparados con los de otros ensayos clínicos relevantes sobre IC, con fármacos como el sacubitrilo/valsartán, iSGLT2 o vericiguat, en los que, de forma homogénea, se obtienen beneficios similares en hombres y mujeres.
El estudio sugiere que la fisiopatología de la deficiencia de hierro y la IC puede diferir entre sexos, y resalta la necesidad de consideraciones específicas entre ellos en el manejo de la IC. Si bien, serán necesarias futuras investigaciones a gran escala para refinar las estrategias de tratamiento.
Referencia
- Stefan D. Anker, TimFriede, Javed Butler, Khawaja M. Talha, Marius Placzek, Monika Diek, Anna Nosko, Adriane Stas, Stefan Kluge, Dominik Jarczak, Geraldine deHeer, Meike Rybczynski, Antoni Bayes-Genis, Michael Bohm, Andrew J. S. Coats, Frank Edelmann, Gerasimos Filippatos, Gerd Hasenfus, Wilhelm Haverkamp, Mitja Lainscak, Ulf Landmesser, Iain C. Macdougall, Bela Merkely, BurkertM. Pieske, Fausto J. Pinto, Tienush Rassaf, Jennifer K. Visser-Rogers, Giuseppe Rosano, Maurizio Volterrani, Stephan von Haehling, Markus S. Anker, Wolfram Doehner, Huseyin Ince, Friedrich Koehler, Gianluigi Savarese, Muhammad Shahzeb Khan, Ursula Rauch-Krohnert, Tommaso Gori, Teresa Trenkwalder, Ibrahim Akin, Christina Paitazoglou, Iwona Kobielusz-Gembala, Luca Kuthi, Norbert Frey, Manuela Licka, Stefan Kaab, Karl-Ludwig Laugwitz, Piotr Ponikowski, Mahir Karakas.
- JAMA. 2025;333(22):1965–1976. doi:10.1001/jama.2025.3833.
Bibliografía
- Mentz RJ, Garg J, Rockhold FW, Butler J, de Pasquale CG, Ezekowitz JA, et al.; HEART-FID Investigators. Ferric carboxymaltose in heart failure with iron deficiency. N Engl J Med 2023; 389: 975–86. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2304968
- Theresa A McDonagh, et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC, European Heart Journal, Volume 44, Issue 37, 1 October 2023, Pages 3627–3639, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad195
- Karakas, M., et al. Intravenous ferric carboxymaltose in heart failure with iron deficiency (FAIR-HF2 DZHK05 trial): Sex-specific outcomes. Eur J Heart Fail. https://doi.org/10.1002/ejhf.3742
