Riesgo de demencia en el PARADIGM-HF y otros ensayos de insuficiencia cardiaca.
Sacubitrilo/Valsartan es un inhibidor dual formado por Valsartán, un inhibidor del receptor de la angiotensina II, y Sacubitrilo, un inhibidor de la neprilisina. La neprilisina es el enzima encargado de la degradación de algunos péptidos endógenos vasoactivos, y su inhibición ha demostrado efectos beneficiosos en el ensayo PARADIGM-HF.
Por otro lado, la neprilisina es un inhibidor de la degradación de los péptidos beta-amiloides a nivel del sistema nervioso central, por lo que su inhibición se ha relacionado desde un punto de vista teórico con un potencial riesgo de desarrollar demencia. La base de esta hipótesis reside en que algunas demencias, como la de tipo Alzheimer, tienen su sustrato fisiopatológico en la acumulación de algunos péptidos beta-amiloides.
Este trabajo evalúa la aparición de los eventos adversos relacionados con demencia recogidos durante el ensayo PARADIGM-HF (Sacubitrilo/Valsartan vs. Enalapril), además de los recogidos en otros ensayos realizados en insuficiencia cardiaca y FEVI reducida, como el Val-HeFT (Valsartan vs. Placebo), ATMOSPHERE (Aliskireno vs. Enalapril) y CORONA (Rosuvastatina vs. Placebo).
Los eventos adversos recogidos se codificaron con la versión 17.0 del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) usando las Queries estandarizadas para MedDRA. Los eventos se recogieron de forma similar en los cuatro ensayos analizados.
La incidencia de eventos registrada en el PARADIGM-HF fue del 2,8% en el grupo de Sacubitrilo/Valsartan y del 2,3% en el grupo de Enalapril (ns). Los eventos más frecuentes en el primer grupo fueron el estado confusional y la desorientación. Los tipos de demencia más frecuentemente identificados en el primer grupo fueron: enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
La tasa de aparición de eventos relacionados con demencia en los diferentes ensayos fue: Val-HeFT (Valsartan 4,07% vs. Placebo 5,57%), ATMOSPHERE (Aliskireno 3,46% vs. Enalapril 2,23%) y CORONA (Rosuvastatina 4,77% vs. Placebo 4,61%).
Los autores concluyen que en el PARADIMG-HF no hubo una mayor tasa de eventos adversos relacionados con demencia en el grupo de Sacubitrilo/Valsartan que en el de Enalapril. Esta conclusión se extiende al resto de ensayos evaluados.
Comentario
La aparición de eventos adversos relacionados con demencia, especialmente el deterioro cognitivo, es un problema importante en pacientes con insuficiencia cardiaca. Su causa es mutifactorial: bajo gasto, aterosclerosis y deterioro propio de la edad, entre otros. Así, en los ensayos considerados en este trabajo, se vio que los pacientes que presentaban estos eventos adversos eran más añosos y tenían historia de fibrilación auricular, ictus, neumopatía y cardiopatía isquémica. Además, tenían mayores niveles de NT-proBNP y una peor tasa de filtrado glomerular.
En este trabajo, la incidencia de eventos adversos relacionados con demencia, no difería en los diferentes ensayos, y era similar a lo que se recoge en estudios epidemiológicos en pacientes con insuficiencia cardiaca (7,57-8,46 por 100 pacientes-año).
En el caso de Sacubitrilo/Valsartán, no se observó una mayor tasa de eventos relacionados con demencia en un seguimiento casi a 3 años con respecto a Enalapril. Por tanto, no parece que el fármaco en sí mismo aumente este riesgo. Quizá sea necesario un seguimiento mayor, aunque será difícil de determinar en este caso si la aparición de estos efectos adversos está relacionado directamente con el fármaco. Además, en pacientes sanos y monos no se ha podido demostrar un aumento de la concentración de péptidos amiloides en sustancias del sistema nervioso central, lo que pone en duda la teoría fisiopatológica del potencial “efecto demenciador” de la inhibición de la neprilisina.
Este trabajo tiene además la limitación de los estudios retrospectivos y la forma de recoger los eventos, siendo necesarios estudios prospectivos. Con este objetivo, se va a poner en marcha el ensayo PERSPECTIVE, que evaluará la aparición de deterioro cognitivo en pacientes con FEVI>40%, utilizando test cognitivos sensibles e imágenes de tomografía con emisión de positrones.
Referencia
- Cannon JA, Shen L, Jhund PS, Kristensen SL, Køber L, Chen F, Gong J, Lefkowitz MP, Rouleau JL, Shi VC, Swedberg K, Zile MR, Solomon SD, Packer M, McMurray JJ; PARADIGM-HF Investigators and Committees.
- Eur J Heart Fail. 2017 Jan;19(1):129-137. doi: 10.1002/ejhf.687. Epub 2016 Nov 20.
