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La modificación del riesgo cardiovascular mediante la gestión de la diabetes

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El síndrome metabólico y la diabetes mellitus constituyen una de las grandes epidemias del siglo XXI. Datos recientemente publicados por la Organización Mundial de la Salud nos confirman que la prevalencia de la diabetes mellitus (DM) permanece en continuo aumento, ha pasado del 4,7% en 1980 al 8,5% en 2014 y ha sido la causa de más de 1,5 millones de defunciones en 2012, especialmente de menores de 70 años (1).

 

A pesar de un aceptable tratamiento preventivo, la mortalidad cardiovascular (CV) es un 33% más frecuente en pacientes con DM2 que en controles, y es la causa más frecuente de muerte de diabéticos. Por otro lado se ha demostrado que el control metabólico glucémico mediante el tratamiento antidiabético reduce eficazmente las complicaciones microvasculares y, en los pacientes con una enfermedad menos evolucionada, también las macrovasculares incrementadas en los pacientes diabéticos. (2)

Sin embargo, se conoce que el tratamiento hipoglucemiante intensivo puede ser incluso perjudicial para los sujetos con una diabetes más evolucionada por el incremento de las complicaciones cardiovasculares y no solo por el riesgo de hipoglucemia en pacientes con cardiopatía isquémica, sino por otros aspectos como el efecto de los principales grupos terapéuticos de hipoglucemiantes en la mortalidad cardiovascular y los ingresos por insuficiencia cardiaca

Entre paréntesis aparecen datos de pequeños estudios o registros.

 

Grupo terapéutico

Mortalidad cardiovascular

Ingresos por insuficiencia cardiaca

Insulina

Neutral

Neutral (perjuicio)

Metformina

Neutral (beneficio)

Neutral

Sulfunilureas

Neutral (perjuicio)

Neutral (perjuicio)

Glitazonas

Neutral

Perjuicio

Inhibidores SGLT2

Empagliflozina, beneficio

Empagliflozina, beneficio

Inhibidores DPP4

Neutral

Neutral;

 saxagliptina, perjuicio

Agonista GLP-1

Lixasenatida y semaglutida, neutral; liraglutida, beneficio

Neutral

En la actualidad además de reducción de glucohemoglobina, un fármaco debe demostrar su seguridad cardiovascular en ensayos clínicos específicos para su inclusión terapeútica

Los inhibidores de la dipeptidilpedidasa-4 (saxagliptina, alogliptina y sitagliptina) mostraron seguridad cardiovascular, si bien con saxagliptina existe  duda de su incremento de riesgo de hospitalización por IC.

En 2015 se publicó el estudio EMPA-REG OUTCOME, que demostró que la empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) reduce el riesgo de la variable primaria combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida (3).

La guía de IC 2016 indica considerar la empagliflozina para diabéticos tipo 2 para prevenir o retrasar la aparición de IC y prolongar la vida, pero recientemente, el 18 de mayo de 2017, se publica en Circulation en estudio que demuestra en prácica clínica habitual reducción en la muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HHF)  con el inhibidor de contrasportador 2 sodio-glucosa  (SGLT-2i) en pacientes diabéticos tipo 2 con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, que inician su primer tratamiento frente a otros hipoglucemiantes en  5 paises europeos y EEUU. (4)

Por otro lado en el estudio LEADER (5), la liraglutida, un análogo del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) redujo el riesgo de la misma variable primaria combinada respecto a placebo en diabéticos tipo 2 con alto riesgo cardiovascular.

Se deben conocer 3 estudios que se debe conocer para ofrecer el máximo beneficio a nuestros pacientes con DM2.

El estudio EMPA-REG OUTCOMES (3), tras un seguimiento medio de 3,1 años, demostró, en 7.020 pacientes con DM2 y enfermedad CV, que la empaglifozina redujo un 14% el objetivo primario combinado (infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal y muerte CV), principalmente debido a una reducción del 38% en la mortalidad CV. La empagliflozina también redujo la hospitalización por IC en un 35% y la mortalidad total en un 32%.

El número necesario de pacientes que hay que tratar para reducir 1 ingreso por IC o muerte CV fue de 35 en 3 años. Es interesante notar que la reducción del riesgo de ingreso por IC se dio en pacientes tanto con antecedentes de IC como sin ellos. Los posibles mecanismos para explicar estos beneficios podrían ser las reducciones que produce la empagliflozina en la presión arterial, el peso corporal (incluida la adiposidad visceral), la albuminuria, la glucemia, la rigidez arterial, la activación del sistema nervioso simpático, el estrés oxidativo y el ácido úrico, aunque el rápido inicio del efecto beneficioso (las curvas se separan a los 2-3 meses) y la baja probabilidad de que el beneficio esté mediado por un efecto antitrombótico (dada la ausencia de beneficio sobre el infarto de miocardio y el ictus) hacen suponer que la mayor parte del beneficio sea por la reducción en el empeoramiento de la IC y la muerte súbita cardiaca mediado por un efecto hemodinámico (diuresis osmótica y mejora de la función cardiaca por reducción de poscarga) o antiarrítmico.

En el ensayo aleatorizado LEADER (5), con la administración de liraglutida subcutánea 1,8 mg/día a más de 9.000 pacientes de muy alto riesgo CV (el 81% con enfermedad CV previa), seguidos 42-60 meses, se demostró una reducción del 13% en el objetivo primario (muerte CV, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal) a expensas fundamentalmente de reducir la mortalidad CV en un 22%. La tasa de mortalidad por cualquier causa también fue inferior en el grupo de liraglutida (hazard ratio = 0,85; intervalo de confianza del 95%, 0,74-0,97; p = 0,02), mientras que en las tasas de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y hospitalización por IC no hubo diferencias.

Por último, en el ensayo SUSTAIN-6 (6) en 3.297 pacientes diabéticos y mayoritariamente con enfermedad CV, se demostró que el tratamiento activo con ambas dosis semanales de semaglutida subcutánea (otro agonista del péptido similar al glucagón tipo 1 [GLP-1]) redujo en un 26% el objetivo primario compuesto principalmente por una disminución significativa (39%) de la tasa de accidente cerebrovascular no mortal y no significativa (26%) en el infarto de miocardio no mortal, sin diferencia en la muerte CV. En el lado negativo, aumentaron las complicaciones relacionadas con la retinopatía diabética.

 A diferencia del estudio EMPA-REG (3), en los 2 estudios con agonistas GLP-1 mencionados (5,6), los beneficios han sido más tardíos, y sí que se apreciaba una tendencia a reducción del infarto de miocardio o el ictus, lo cual puede indicar que el beneficio de estos agonistas GLP-1 esté mediado por un efecto beneficioso en la progresión de la ateroesclerosis.

 

Conclusiones:

Al menos un tercio de los pacientes atendidos en cardiología son diabéticos, debe concienciarnos a los cardiólogos clínicos de la importancia que tiene el tratamiento de la DM para el paciente con cardiopatía, especialmente si se piensa en la reducción de eventos cardiovasculares que se puede conseguir con alguno de los hipoglucemiantes. Por otra parte, también debemos conocer los hipoglucemiantes que pueden llegar a ser perjudiciales para nuestros pacientes con cardiopatía, ya que, como parte de nuestra labor asistencial, deberemos interrumpir los tratamientos que puedan ser nocivos por aumentar el riesgo de ingreso por insuficiencia cardiaca (IC) o incluso la mortalidad de algún subgrupo de pacientes

Por primera vez se ha demostrado con distintos tratamientos para la DM2 una clara reducción de los eventos CV, por lo que cuando tratemos a estos pacientes, los cardiólogos clínicos no podemos mirar hacia otro lado y dejar pasar la oportunidad de mejorar el pronóstico CV de nuestros pacientes haciendo un buen uso de los fármacos antidiabético 

1. Diabetes: fact sheet. Geneva: World Health Organization;2016. Disponible en:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/.

2. Tancredi M, Rosengren A, Svensson AM, Kosiborod M, Pivodic A, Gudbjörnsdottir S. Excess mortality among persons with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:1720-32. 

3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-28.

4. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study Mikhail Kosiborod, Matthew A. Cavender, Alex Z. Fu, John P. Wilding, Kamlesh Khunti, Reinhard W. Holl, Anna Norhammar, Kåre I. Birkeland, Marit Jørgensen, Marcus Thuresson, Niki Arya, Johan Bodegård, Niklas Hammar, Peter Fenici and on behalf of the CVD-REAL Investigators and Study Group. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Circulation.  2017;CIRCULATIONAHA.117.029190

5. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:311-22. 
6. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016. <inter-ref style="color: rgb(0, 0, 0); font-family: Arial, Verdana, Helvetica, sans-serif; font-size: 12.8px; font-style: normal; font-variant-ligatures: normal; font-variant-caps: normal; font-weight: normal; letter-spacing: normal; orphans: 2; text-align: left; text-indent: 0px; text-transform: none; white-space: normal; widows: 2; word-spacing: 0px; -webkit-text-stroke-width: 0px; background-color: rgb(255, 255, 255); text-decoration-style: initial; text-decoration-color: initial;">https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa1607141</inter-ref>.

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