La amiloidosis cardiaca por transtirretina (ATTR) se produce por un depósito anormal de la proteína transtirretina (TTR) en el espacio extracelular, lo que conduce a una disfunción diastólica avanzada, provocando insuficiencia cardiaca progresiva y eventualmente la muerte.
En la actualidad, el tratamiento gold standard de la ATTR hereditaria es el trasplante hepático, acompañado, si es preciso, de un trasplante cardiaco en casos seleccionados. Los fármacos estabilizadores evitan la disociación y depósito de la proteína, evitando la progresión de la enfermedad.
En el presente estudio, se investigan las diferencias en la supervivencia entre pacientes con ATTR tratados con fármacos estabilizadores, en comparación con aquellos que no recibieron tratamiento con estabilizadores, en una cohorte de 120 pacientes del Columbia University Hospital.
Brevemente, la edad media de la población estudiada fue de 75 ± 8 años, el 70% (84 pacientes) presentaban ATTR senil y el 30% ATTR hereditaria (36 pacientes). Únicamente el 24% de los pacientes recibieron estabilizador y de estos, 13 recibieron tratamiento con diflunisal y 16 tafamidis. La cohorte fue predominantemente masculina (88%), más frecuentemente de raza blanca (93% frente a 55%; p < 0,001), y con una menor proporción de pacientes con mutación patogénica (10% frente a 36%; p = 0,010). Basalmente, los pacientes tratados se encontraban predominantemente en CF NYHA I y II (79% frente a 38%; p = 0,002), con valores de troponina I más bajos (mediana 0,06 frente a 0,12 ng/ml; p = 0,002) y una mejor fracción de eyección ventricular izquierda (49% frente a 40%; p = 0,011). Durante una mediana de seguimiento de 1,9 años (rango intercuartílico 1,0-2,8 años) desde el momento del diagnóstico, 78 individuos presentaron el objetivo primario (65%), de los cuales 67 murieron y 11 recibieron un trasplante cardiaco.
El estudio muestra una asociación independiente entre el uso de medicamentos estabilizadores (tafamidis y diflunisal) con el objetivo compuesto (HR 0,32; IC 95%: 0,18-0,58; p < 0,0001). A pesar de existir diferencias notables entre pacientes tratados y no tratados, en el análisis multivariable la asociación entre estabilizador y muerte o OHT persistió cuando se ajustó para todos los predictores univariados no colineales con p < 0,05 (HR: 0,37; intervalo de confianza del 95%: 0,19-0,75; p = 0,003).
Comentario
La amiloidosis ocurre ante una acumulación excesiva y anormal de una sustancia conocida como amiloide, que deriva del plegamiento anormal de diferentes proteínas y que se deposita en los diferentes tejidos y órganos. El tipo de proteína acumulada define el tipo de amiloidosis. Entre ellas, la transtirretina es una proteína que se sintetiza en el hígado y se ensambla en un tetrámero, que es estable en condiciones normales.
La ATTR es causada por la disociación anómala y depósito de la TTR, que se deposita mayoritariamente a nivel hepático, cardiaco y del sistema nervioso periférico. La inestabilización de la proteína TTR puede provenir de mutaciones hereditarias (amiloidosis transtirretina hereditaria [ATTRh]) o por un proceso de envejecimiento: enfermedad de tipo “senil” o wild-type (amiloidosis transtirretina de tipo senil [ATTRwt]). En ausencia de tratamiento efectivo, la deposición de amiloide a nivel cardiaco se acompaña con mal pronóstico, en relación al desarrollo de insuficiencia cardiaca avanzada y muerte. A pesar de que en la actualidad el diagnóstico de la ATTR cardiaca puede realizarse simplemente mediante una gammagrafía con Tc99 pirofosfato, el diagnóstico definitivo es a menudo tardío, por lo que las opciones terapéuticas son más limitadas. En efecto, únicamente en casos seleccionados puede ser necesaria una biopsia endomiocárdica. El diagnóstico etiológico de la ATTR, precisa de un estudio genético dirigido a la secuenciación del gen TTR.
El tratamiento gold standard de la ATTR hereditaria es el trasplante hepático, que puede acompañarse de un trasplante cardiaco en los casos en que se acompaña de una afectación cardiaca severa, y en que no existen comorbilidades importantes. En los últimos años, se han desarrollado varios fármacos dirigidos al tratamiento de la enfermedad. Entre ellos, los estabilizadores de la TTR (tafamidis y diflunisal) han obtenido resultados prometedores en el tratamiento de la neuropatía asociada a la ATTR hereditaria y se está estudiando su uso en aquellos fenotipos con una afectación cardiaca predominante, con unos resultados preliminares prometedores.
Los resultados de este estudio demuestran por primera vez una mejora de la supervivencia en pacientes con amiloidosis cardiaca por TTR mediante el uso de estabilizadores. Los resultados obtenidos son especialmente interesantes dado el elevado número de pacientes con ATTRwt, y que de los 36 pacientes afectos de ATTRh, la mayor parte presentaba la mutación Vall122Ile (91%), conocida una afectación cardiaca predominante con evolución a insuficiencia cardiaca refractaria. Sin embargo, es de destacar que se echa en falta un mayor porcentaje de población afroamericana, especialmente afectada por esta patología en los Estados Unidos.
Se trata pues de un estudio interesante, ya que a pesar de que es un estudio retrospectivo y no randomizado, con diferencias evidentes entre ambos grupos, y realizado en una cohorte proveniente de un solo centro, lo resultados obtenidos se alinean con lo evidenciado en estudios previos de fase I y II. En el presente estudio, la probabilidad de muerte o trasplante cardiaco al año y 5 años, comparando los pacientes tratados con el estabilizador frente a no tratados, fue del 7% frente a 21% y 41% frente a 86%, respectivamente. En efecto, a pesar de que los pacientes del grupo tratado presentaban basalmente fenotipos cardiacos más leves, el análisis multivariado confirmó los resultados preliminares.
Así pues, a pesar de que el estudio no permite sacar conclusiones robustas por la naturaleza y metodología del mismo, sirve de antesala de los resultados de un estudio randomizado, doble-ciego y controlado con placebo del uso de tafamidis en pacientes afectos de ATTR cardiaca (ATTRh y wt), que serán reportados próximamente en 2018.
Referencia
- Hannah Rosenblum, Adam Castano, Julissa Alvarez, Stephen Helmke, Mathew S. Maurer.
- Circulation Heart Failure. 2018: pr;11(4):e004769.
