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Analizando el impacto de FFR e iFR en el estudio ORBITA

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No existen datos acerca de cómo la reserva de flujo fraccional (FFR) y la radio instantánea libre de onda (iFR) se asocian con la eficacia del intervencionismo coronario percutáneo (ICP), controlada con placebo, en pacientes con enfermedad coronaria de un vaso estable.

Se presenta la asociación entre la fisiología invasiva prealeatorización en el ensayo ORBITA, un ensayo controlado con placebo en pacientes con angina estable o enfermedad coronaria severa de un vaso y clínicamente elegibles para ICP. Se evaluó el FFR e IFR de los pacientes antes de la aleatorización sin conocimiento del operador. La evaluación de las variables de respuesta, tiempo de ejercicio en ergometría, frecuencia de síntomas y severidad de la angina, fue realizada antes de la aleatorización y sin conocer el seguimiento. Los efectos fueron calculados por análisis de covarianza. La habilidad del FFR e iFR para predecir los cambios en las variables de respuesta fue comprobada con la utilización de un modelo de regresión.

Los datos invasivos de fisiología estaban disponibles en 196 pacientes (103 ICP y 93 placebo). Antes de la aleatorización, la mayoría de los pacientes presentaba síntomas clase II o III (150/196, 76,5%) de la Canadian Cardiovascular Society. La media de FFR e IFR fue de 0,69 ± 0,16 y 0,76 ± 0,22, respectivamente; el 95% tuvieron ≥ 1 test de isquemia positivos. El efecto estimado de la ICP entre brazos y ajustado por prealeatorización en tiempo de ejercicio fue de 20,7 s (IC 95%: -4,0 a 45,5; p = 0,100) sin interacción de FFR (pinteracción = 0,318) o iFR (pinteracción = 0,523). La ICP mejoró el score de ecocardiograma de estrés más que el placebo (1,07 unidades-segmento; IC 95%: 0,70-1,44; p < 0,0001). El efecto de la ICP en el score de ecocardiograma de estrés comparado con placebo se incrementó progresivamente según decrecía el FFR (pinteracción < 0,00001) y el iFR (pinteracción < 0,00001). La ICP no mejoró el score de frecuencia de angina (OR 1,64; IC 95%: 0,96-2,80; p = 0,072) sin evidencia de interacción con FFR (pinteracción = 0,849) o iFR (pinteracción = 0,783. Sin embargo, la ICP presentó más pacientes libres de angina que el placebo (49,5% frente a 31,5%; OR 2,47; IC 95%: 1,30-4,72; p = 0,006) pero sin modificación de este efecto según FFR (pinteracción = 0,693) ni iFR (pinteracción = 0,761).

En pacientes con angina estable y enfermedad coronaria de un vaso severa, el efecto del ICP fue más claramente objetivado en el score de ecocardiograma de estrés y en el número de pacientes sin angina que en el cambio en el tiempo de ejercicio. Es más, cuando menor fue FFR o iFR, mayor fue la magnitud de la mejora en el score de ecocardiograma de estrés causada por el ICP.

Comentario

El intervencionismo coronario percutáneo es un tratamiento ampliamente aceptado para la mejoría de los síntomas en pacientes con angina y enfermedad coronaria monovaso, basada en una gran experiencia clínica y en ensayos clínicos no controlados por placebo. A pesar de esto, los recientes resultados del estudio ORBITA arrojaron ciertas dudas acerca de su eficacia por sus resultados inesperados que no mostraron diferencias claras en el tiempo de ejercicio o en la sintomatología.

Una de las hipótesis acerca de los resultados negativos del ORBITA fue la inclusión de pacientes con isquemia leve que pudiese hacer que la magnitud del efecto del ICP fuese pequeña y por tanto este ensayo, con un tamaño muestral reducido, no tuviese poder para detectarla.

La evaluación de las lesiones se determinó únicamente mediante angiografía y aunque la mayoría de los pacientes tenían ≥ 1 pruebas de detección de isquemia positivas o existía una determinación fisiológica de la repercusión de la estenosis mediante una valoración intracoronaria. Los autores del ORBITA determinaron tanto iFR como FFR antes de la aleatorización pero no fueron comunicados al operador.

Con estos datos se realizó un análisis en el que evaluaron la influencia de estos índices del comportamiento fisiológico de las lesiones (FFR e iFR) en el efecto del ICP frente a placebo, tanto clínicamente mediante la determinación de los síntomas como experimentalmente mediante el tiempo de ejercicio y la ecocardiografía de estrés obteniendo, como más importantes, los siguientes resultados:

  • El brazo de ICP presentó una diferencia en el tiempo de ejercicio de -20,7 s frente a placebo, sin observarse interacción de los valores de FFR o iFR.
  • La ICP mejoró la isquemia medida por ecocardiograma de estrés más que el placebo y en este caso con una clara influencia de FFR e iFR, que a menores valores mayor mejoría de la isquemia.
  • Los scores de frecuencia de angina no fueron diferentes en ambos grupos y no se observó interacción en función de FFR o iFR.
  • Existió una mayor proporción de pacientes que refirieron no presentar angina en el brazo de ICP pero sin interacción significativa de FFR e iFR.

Así, los efectos tanto anatómicos como fisiológicos del ICP parecen ser evidentes reduciendo la isquemia medida por ecocardiograma. Como resulta intuitivo, esta reducción es mayor cuanto mayor fuese la isquemia previa (medida por iFR y FFR). Sin embargo, esta reducción de isquemia no se correlaciona con un mejor tiempo de ejercicio ni con mejores datos de sintomatología según scores validados, independientemente de la magnitud de isquemia previa y los datos de FFR. Por otro lado, la medición de angina de una forma dicotómica preguntando al paciente si tiene o no dolor, sí mejora claramente con ICP (49,5% frente a 39,5%) pero, contradictoriamente en este caso, sin influencia de la isquemia basal.

Todos estos datos nos deben hacer reflexionar acerca de la relación entre isquemia y sintomatología en la angina estable, que posiblemente tenga más mecanismos implicados que la reducción de flujo por la estenosis coronaria y que por tanto no pueden ser utilizados como equivalentes. Por ello quizá son tan inesperados los resultados negativos del ORBITA.

También se han de reseñar varias limitaciones del estudio en cuanto a su aplicación a la práctica clínica. Por un lado, el tamaño muestral es bajo, algo comprensible por la complejidad del estudio, la necesidad de múltiples cateterismos y la mera existencia del procedimiento “fantasma” del grupo placebo, y por tanto con francas dificultades para detectar diferencias. También se incluyen solo pacientes con enfermedad de un vaso, quedando el resto del espectro de la enfermedad coronaria excluido y que quizá es donde la revascularización tenga una mayor eficacia. Los endpoints (tanto clínicos como experimentales) son determinados en un corto espacio de tiempo de tan solo 6 semanas, siendo evidente que el objetivo del tratamiento de esta patología es a un plazo mucho más largo.

Como reflexión final hemos de tener en cuenta que los objetivos de este estudio no son endpoints “duros” como mortalidad o reinfarto sino solo disminución de angina o de isquemia. Así debemos de esperar los resultados del estudio ISCHEMIA, con un tamaño muestral mucho más elevado y endpoints robustos, para poder arrojar algo más de luz en cuanto a la indicación de la revascularización percutánea en enfermedad coronaria estable.

Mientras tanto, deberemos aplicar con mucha cautela los resultados de este y otros estudios y aplicarlos, con sus limitaciones y fortalezas, de forma sensata en nuestros pacientes.

Referencia

Fractional Flow Reserve and Instantaneous Wave-Free Ratio as Predictors of the Placebo-Controlled Response to Percutaneous Coronary Intervention in Stable Single-Vessel Coronary Artery Disease: Physiology-Stratified Analysis of ORBITA

  • Rasha Al-Lamee, James P. Howard, Matthew J. Shun-Shin, David Thompson, Hakim-Moulay Dehbi, Sayan Sen, Sukhjinder Nijjer, Ricardo Petraco, John Davies, Thomas Keeble, Kare Tang, Iqbal S. Malik, Christopher Cook, Yousif Ahmad, Andrew S.P. Sharp, Robert Gerber, Christopher Baker, Raffi Kaprielian, Suneel Talwar, Ravi Assomull, Graham Cole, Niall G. Keenan, Gajen Kanaganayagam, Joban Sehmi, Roland Wensel, Frank E. Harrell, Jamil Mayet, Simon A. Thom, Justin E. Davies, Darrel P. Francis.
  • Circulation. 2018;CIRCULATIONAHA.118.033801, originally published May 22, 2018.

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