Estudio que muestra la eficacia y seguridad del tratamiento con tafamidis en la amiloidosis cardiaca por transtirretina (AT).
La AT es una enfermedad por depósito progresiva y a menudo fatal para quien la padece. Se caracteriza por la formación de agregados solubles de proteína fibrilar amiloide infiltrando diferentes tejidos u órganos. De esta manera, la AT presenta un espectro clínico que va desde la neuropatía mixta progresiva a la cardiomiopatía. Asimismo, existen dos presentaciones fenotípicas predominantes: a) polineuropatía amiloidótica familiar (PAF) –enfermedad de Andrade– en la que principalmente se afecta al sistema nervioso y b) amiloidosis cardiaca por transtirretina (ACT) en que la afectación cardiaca es el evento clínico principal.
Hasta hace relativamente poco, el manejo de la AT se basaba en el control de síntomas, siendo el trasplante hepático el único tratamiento aprobado para frenar la progresión de la misma. Por otra parte, tafamidis ha sido la primera medida farmacológica que ha demostrado un enlentecimiento de la progresión neurológica en la PAF, sin que hubiera terapias que mejorasen la supervivencia en la ACT.
El artículo que se expone trata sobre el estudio que muestra la eficacia y seguridad del tratamiento con tafamidis en la ACT. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego controlado con placebo, multicéntrico internacional y en paralelo en fase III. Se aleatorizaron 441 pacientes de 13 países diferentes: 264 formaron parte del grupo de intervención (tafamidis 80 mg o 20 mg) y 177 en el grupo control con placebo. Cabe mencionar que en aquellos pacientes que sufrieron efectos adversos que pudieran asociarse al tratamiento y que por consiguiente pudiera mermar la adherencia al mismo, se propuso la opción de recibir una dosis reducida pasando de 80 mg a 40 mg. Se realizó un análisis por intención de tratar modificado y un seguimiento total de 30 meses.
Los pacientes incluidos tuvieron una mediana de edad de 75 años. Todos ellos tenían confirmado el diagnóstico de miocardiopatía amiloide por transtirretina (ATTRwt o ATTRm) por medio de la presencia de depósitos de amiloide en muestras de biopsias de tejido cardiaco o extracardiaco; mientras que los pacientes sin ATTRm fueron por medio de la presencia de proteína precursora de transtirretina por un análisis inmunohistoquímico, gammagrafía o espectometría de masas. Además de la biopsia, la afectación cardiaca se confirmó por ecocardiografía con un grosor de septo interventricular telediastólico > 12 mm, historial de insuficiencia cardiaca con al menos una hospitalización o bien datos clínicos sugestivos de sobrecarga de volumen o presiones intracardiacas elevadas que requiriesen tratamiento diurético o bien con un valor de la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) ≥ 600 pg/ml y con un test de la marcha de 6 minutos > 100 metros para conocer la capacidad funcional.
En este estudio se evaluó la mortalidad por todas las causas, la frecuencia de hospitalizaciones relacionadas con enfermedad cardiovascular, así como los perfiles de seguridad durante el seguimiento. Se comparó también la progresión de la capacidad funcional y calidad de vida. Respecto a la adherencia al tratamiento quedó predefinida como la toma de ≥ 80% de las dosis programadas, siendo alta en todos los grupos y subgrupos del estudio (en torno al 97%).
Entre los principales resultados que arrojó el ensayo se encuentra que en todos los subgrupos preespecificados (incluidos los basados en el estado TTR [ATTRwt frente a ATTRm], clase funcional de la New York Heart Association [NYHA I, II frente a III] y dosis de tafamidis [80 mg frente a 20 mg]), la diferencia en la mortalidad por todas la causas (29,5% frente al 42,9%; hazard ratio 0,7; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,51-0,96) y la frecuencia de hospitalizaciones relacionadas con proceso cardiovascular (0,48 frente a 0,7 hospitalizaciones por año; riego relativo [RR] 0,68; IC 95%: 0,56-0,81) favorecen a tafamidis frente a placebo. La excepción se halla en los pacientes con clase III inicial de la NYHA entre quienes las hospitalizaciones fueron más altas en los que recibieron tafamidis respecto a placebo. Este hecho implica una interacción entre el tratamiento con tafamidis y la clase NYHA basal. No hubo diferencias significativas en los perfiles de seguridad entre tafamidis y placebo. Cabe destacar que los efectos adversos fueron generalmente leves a moderados y que la interrupción del tratamiento por estos fue menos común en los grupos de intervención en comparación a placebo.
Tafamidis redujo la disminución de la distancia recorrida en el test de la marcha de 6 minutos, así como la disminución de la puntuación del Kansas City Questionnaire-Overall Summary score (KCCQ-OS) para la evaluación de la calidad de vida. Ambos hallazgos se objetivaron a partir del mes 6 de seguimiento. En esta misma línea, se objetivó un menor aumento de los niveles de NT-proBNP en los grupos de intervención entre los meses 12 (–735.14 con IC 95%: –1249.16 a –221.13) y 30 (–2180.54 con IC 95%: –3326.14 a 1034.95) de seguimiento.
Comentario
Como se comentó anteriormente, la ACT es causada por el depósito de fibrillas de amiloide de transtirretina (TTR) a nivel cardiaco. El depósito e infiltración del miocardio ocurre cuando la tipo salvaje (wild-type) o variantes TTR se tornan inestables por una conformación y plegado anómalos.
La ACT es una patología de inicio tardío afectando predominantemente a varones de ≥ 60 años. Está causada por múltiples mutaciones patógenas del gen transtirretina TTR (ATTRm) o por el depósito de proteína de transtirretina de tipo salvaje (ATTRwt) comúnmente conocida como amiloidosis sistémica senil. La mediana de supervivencia en pacientes no tratados va de los 2,5 a 3,6 años tras el diagnóstico. La mortalidad se debe en la mayoría de los casos a insuficiencia cardiaca y/o muerte súbita.
La TTR es una proteína que se sintetiza principalmente en el hígado para el transporte del complejo tiroxina y retinol-retinol. El problema surge cuando la estructura tetrámera de la TTR se escinde en productos intermedios con un ensamblaje anómalo dando lugar a oligómeros solubles, protofilamentos y fibrillas amiloideas que van acumulándose en tejidos adyacentes.
Tafamidis surge cuando se identifica un polimorfismo de TTR codificando una sustitución puntual de aminoácidos (Thr119Met) estabilizando la proteína en el contexto de una variante patógena desestabilizadora (Val30Met). De esta forma, tafamidis se une con alta afinidad y selectividad al lugar de unión para tiroxina de la TTR inhibiendo la escisión de los tetrámeros en monómeros solubles.
Por tanto, tafamidis promueve la estabilización de los tetrámeros de TTR y por consiguiente reduce la amiloidogénesis de novo. Este hecho tiene una implicación relevante y es que será crucial el momento en el que se inicie el tratamiento. Como se ha visto en los resultados, en todos los subgrupos de intervención hubo menos hospitalizaciones relacionadas con enfermedad cardiovascular con excepción de aquellos con clase basal III de la NYHA. Probablemente esto es así porque dichos pacientes sobreviven en un estadio más severo de la enfermedad. Ello nos lleva a suponer que es importante un inicio de tratamiento precoz dado que tafamidis no elimina el depósito amiloideo ya establecido previamente.
En definitiva, tafamidis ha supuesto un cambio en el paradigma del manejo de la AT. La evidencia respalda que el tratamiento con tafamidis implica un aumento de la supervivencia con una mejor calidad de vida y buen perfil de seguridad. Así pues, se ha observado una reducción de mortalidad por todas las causas y de las hospitalizaciones relacionadas con enfermedad. Asimismo, se asocia con una reducción significativa de la disminución de la capacidad funcional y de la calidad de vida en el mes 30 pero cuyas diferencias se observaron ya a partir del mes 6 de seguimiento. Un dato interesante es que el aumento de la supervivencia surge a partir de los 18 meses de seguimiento. Ello sugiere que dicha disociación entre síntomas y supervivencia requiera de meses para incidir sobre el proceso de remodelado ventricular y que el beneficio clínico y sintomático anteceden al aumento de la supervivencia.
En conclusión, este estudio demuestra que el tratamiento con tafamidis es eficaz para pacientes con ACT. La eficacia de esta terapia es progresiva en el tiempo mostrando a su vez un beneficio constante en relación a la mortalidad en todos los subgrupos. A su vez, se espera un mayor beneficio pronóstico cuan más precoz sea la instauración de esta terapia en el curso de la enfermedad. Por tanto, un mejor y más temprano diagnóstico serán la clave para un mayor beneficio pronóstico.
Referencia
Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy
- Mathew S. Maurer, Jeffrey H. Schwartz, Balarama Gundapaneni, Perry M. Elliott, Giampaolo Merlini, Marcia Waddington-Cruz, Arnt V. Kristen, Martha Grogan, Ronald Witteles, Thibaud Damy, Brian M. Drachman, Sanjiv J. Shah, Mazen Hanna, Daniel P. Judge, Alexandra I. Barsdorf, Peter Huber, Terrell A. Patterson, Steven Riley, Jennifer Schumacher, Michelle Stewart, Marla B. Sultan and Claudio Rapezzi, for the ATTR-ACT Study Investigators.
- N Engl J Med. 2018 Sep 13; 379(11):1007-1016.
