Este fármaco ha abierto nuevas vías de acción en la fisiopatología de la IC como es la estimulación de los péptidos natriuréticos y sus importantes efectos beneficiosos en términos de mejora del pronóstico y de la hospitalización por IC. En los mecanismos fisiopatológicos que explicarían la acción positiva de LCZ696 está el aumento del guanosinmonofosfato cíclico (GMPc). En esta línea estarían los estimuladores de la guanilatociclasa soluble (GCs) cuya mecanismo de acción final y por tanto su objetivo terapéutico es el aumento del GMPc. Los pacientes con IC presentan alteraciones patológicas como disfunción endotelial que induce reducción del óxido nítrico y como consecuencia se produce una insuficiente formación de GCs. En esta situación la escasez de GCs se asocia a disfunción miocárdica y alteraciones de la microcirculación coronaria. Puesto que las terapias actuales de la IC no actúan sobre la GCs, estamos ante un nuevo escenario terapéutico que podría aportar mejoras sobre la función ventricular en pacientes con IC independientemente de si la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) está conservada o reducida.
El programa SOCRATES (SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE Study) es un estudio en fase II que se compone de 2 ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego y multicéntricos. El estudio SOCRATES REDUCED se diseñó para pacientes con IC FEVI <45% y SOCRATES PRESERVED en aquellos con FEVI ≥45%. El objetivo de los mismos es explorar los efectos farmacodinámicos, la seguridad, la tolerabilidad y farmacocinética de cuatro dosis diferentes (1,25 mg, 2,5mg, 5 mg, 10 mg) de un estimulador de la GCs (vericiguat /BAY 1021189) administrado por vía oral una vez al día durante 12 semanas comparado con placebo. Se incluía a los pacientes antes del alta tras una hospitalización por IC con un plazo posterior de 4 semanas. El objetivo primario en SOCRATES REDUCED es el cambio en el NT-proBNP según un análisis de transformación logarítmica a las 12 semanas, mientras que en el SOCRATES PRESERVED era el cambio en el NT-proBNP y el volumen de la aurícula izquierda1.
El 8 de noviembre en la sesión de Late Breaking Trials el Dr. Mihai Gheorghiade presentó los resultados del studio SOCRATES-REDUCED (Phase IIb Safety and Efficacy Study of Four Dose Regimens of BAY1021189 in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction Suffering From Worsening Chronic Heart Failure). Conjuntamente a la presentación se publicaba el artículo en la revista JAMA2.
En este estudio se aleatorizó a 456 pacientes, de los que se seleccionó a 351. En el análisis del objetivo primario no hubo diferencias significativas en la variable principal entre el grupo de vericiguat y el grupo de placebo (diferencia de medias, 0,122; IC90% 0,32 a 0,07; relación de medias geométricas, 0,885; IC90% 0,73-1,08; p = 0,15).
En el análisis de los objetivos secundarios hubo una relación dosis-respuesta entre vericiguat y la reducción de NT-proBNP. Cuanto mayor sea la dosis de vericiguat, mayor reducción de NT-proBNP (p < 0,02). La tasa de muerte cardiovascular u hospitalización por IC a las 12 semanas fue del 19,6% en el grupo placebo, 18,7% en el grupo de 1,25 mg, 19,8% en el grupo de 2,5 mg, 12,1% en el grupo de 5 mg y 11% en el grupo de 10 mg sin diferencias significativas. No obstante, si solo se analiza la hospitalización por IC, la tasa en los pacientes con las 2 dosis más elevadas de vericiguat fue del 9,9% comparada con la del 17,4% y 17,6% en el grupo placebo y en los dos grupos con dosis bajas de vericiguat. Otro dato positivo fue que en el grupo de 10 mg de vericiguat se observó un discreto pero significativo aumento (p <0,05) en la FEVI en comparación con el grupo placebo. La tasa de eventos adversos fue 71,4% en el grupo de 10 mg de vericiguat en comparación con el 77,2% en el grupo placebo. No se observaron cambios con el uso de vericiguat sobre la tensión arterial ni la frecuencia cardiaca.
Comentarios:
El uso de los estimuladores de la GCs ha generado muchas expectativas tanto en el campo de la IC como en el de la hipertensión arterial pulmonar.
El estudio SOCRATES REDUCED ha intentado confirmar una hipótesis muy interesante que es la regulación al alza en el óxido nítrico y en el aumento del GMPc como nuevos objetivos terapéuticos en la IC, todo ello basado en la estimulación de la GCs.
En este estudio, bien diseñado y con un número importante de pacientes, no se ha alcanzado el objetivo primario y por tanto podríamos hablar de un estudio que no aportaría nuevos cambios en la estrategia terapéutica de la IC. No obstante, se ha de valorar que el beneficio del vericiguat en pacientes con empeoramiento clínico de la IC dependería del uso de dosis elevadas en las que sí se observó mayor reducción del NT-proBNP y un aumento significativo de la FEVI.
La seguridad del fármaco, la ausencia de efectos sobre la tensión arterial y la frecuencia cardiaca, junto a la menor presencia de eventos clínicos como la hospitalización por IC, hacen que este estudio tenga que evaluarse prudentemente antes de considerar que esta línea terapéutica ha fracasado. Los resultados de este estudio vienen a confirmar la complejidad de la fisiopatología de la IC y sus diferentes interacciones. Los nuevos avances que sugerían beneficios clínicos activando sistemas como los péptidos natriuréticos no se han confirmado fehacientemente con la activación de la vía de la GCs. No obstante hay que esperar todavía a los resultados del estudio SOCRATES PRESERVED en pacientes con FEVI conservada, ya que es un área donde ningún fármaco ha mostrado beneficios significativos y por tanto queda por aclarar el papel de los estimuladores de la GCs en este perfil de pacientes.
Independientemente de los resultados del SOCRATES REDUCED, hay que seguir explorando este grupo de fármacos para encontrar el perfil de pacientes que podrían responder a la activación de la GCs. En próximos estudios habrá que evaluar si, como ha sugerido el estudio SOCRATES REDUCED, las dosis elevadas de los estimuladores de la GCs podrían aportan beneficios clínicos en pacientes con empeoramiento clínico de la IC y FEVI reducida.
Bibliografías
1. Rationale and design of the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE Studies (SOCRATES)
- Pieske B, Butler J, Filippatos G, Lam C, Maggioni AP, Ponikowski P, et al.
- Eur J Heart Fail. 2014;16:1026-38.
- Gheorghiade M, Greene SJ, Butler J, Filippatos G, Lam CS, Maggioni AP, Ponikowski P, et al.
- JAMA. 2015 Nov 8:1-13. doi:10.1001/jama.2015.15734. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26547357.
