Introducción
Los agentes inotrópicos disponibles en la actualidad pueden causar daño o isquemia miocárdica, arritmias, hipotensión y aumento de morbi-mortalidad. El omecamtiv mecarbil (OM) es un nuevo activador de la miosina cardiaca que aumenta directamente la función cardiaca sin efecto sobre el calcio intracelular o el cAMP. En voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) estable, el OM mejora las medidas ecocardiográficas de la función cardiaca. El ATOMIC-AHF es el primer estudio con OM intravenoso en pacientes con IC aguda y fue diseñado para evaluar su eficacia, seguridad, tolerabilidad y perfil farmacocinético y farmacodinámico en IC aguda.
Material y métodos
El ATOMIC-AHF (ClinicalTrials.gov NCT01300013) es un estudio multicéntrico, randomizado, doble-ciego, controlado con placebo, de escalada de dosis con 3 cohortes secuenciales (~200 sujetos por cohorte y concentración plasmática media objetivo de OM: 115, 230, 310 ng/mL). Se incluyeron pacientes hospitalizados por IC aguda con FEVI ≤40% e historia previa de IC si tenían disnea persistente en reposo o de mínimos esfuerzos a pesar del tratamiento diurético intravenoso y evidencia de congestión por biomarcadores (BNP o NTproBNP elevado). Los pacientes fueron randomizados 1:1 a una infusión de 48h de placebo u OM dentro de las primeras 24h del inicio de diuréticos IV. La hipótesis primaria de eficacia es que al menos 1 nivel de dosis de OM de las estudiadas mejora la disnea en 48h. Los endpoints secundarios de eficacia incluyen otras medidas de síntomas o bienestar, cambios en biomarcadores, resultados clínicos a 30 días y mortalidad a 180 días. Un subestudio de farmacocinética y ecocardiografía investiga la relación entre las concentraciones plasmáticas de OM y los cambios en la función cardiaca.
Resultados
No hubo cambios en el endpoint primario de eficacia en la respuesta sobre la disnea en una escala de Likert (p=0,33). Hubo una mejora en la disnea en el grupo que recibió la dosis más alta y que alcanzó concentraciones plasmáticas mayores (p=0,03). Además, hubo una tendencia hacia una reducción en los episodios de empeoramiento de IC con el incremento de dosis.
Se observó un aumento esperado dependiente de dosis y concentración plasmática en el tiempo de eyección sistólica (p<0,0001). No hubo aumento de eventos arrítmicos. De hecho, hubo una reducción en la frecuencia cardiaca (p<0,0001) y una pequeña reducción en la tensión arterial sistólica (p=0,0017) con las dosis más altas. Por otro lado, hubo un aumento en la troponina. Sin embargo, no hubo aumento en eventos clínicos isquémicos.
Conclusiones
Este estudio de 600 pacientes de una nueva clase terapéutica, los activadores de la miosina cardiaca, es el primero en pacientes con IC aguda. El OM tiene el potencial de ser una terapia segura y efectiva para mejorar el rendimiento cardiaco y los resultados en los pacientes. El OM también se está estudiando en una formulación oral para IC crónica.
