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La proteína convertasa de la subtilisina/kexina 9 (PCSK9) es una proteína producida a nivel hepático y que se une al receptor de las moléculas de cLDL facilitando su degradación. Las mutaciones en esta proteína que producen hipofunción se asocian a niveles de cLDL más bajos y la hiperfunción a hipercolesteloremias familiares, por esta razón está siendo una diana terapéutica novedosa en el tratamiento lipídico.

Inclisiran, un pequeño ARN interferente sintetizado químicamente para modificar la función de la PCKS9 a través del ARN mensajero, con una sola inyección, es capaz de producir reducciones de cLDL durante 84 días en sujetos sanos.

El estudio ORION-1, es un ensayo de fase II de dosis ascendente múltiple, multicéntrico aleatorizado y doble ciego frente a placebo, en pacientes con alto riesgo cardiovascular y con cLDL medio de 130 mg/dl. Los pacientes (n=501) fueron asignados aleatoriamente para recibir una dosis única de placebo o 200, 300 o 500 mg de inclisiran o dos dosis (a los días 1 y 90) de placebo o 100, 200 o 300 mg de inclisiran. El endpoint primario fue la reducción de cLDL a los 6 y 9 meses. El porcentaje de pacientes que estaban con estatinas era del 70-80% en todos los brazos.

A los 6 meses inclisiran redujo entre 27,9 a 41,9% después de una dosis única y de 35,5 a 52,6% después de dos dosis (p<0,001 frente a placebo). No se produjeron diferencias significativas en la reacciones adversas serias (11% para inclisiran y 8% para placebo) manteniéndose los datos de eficacia y seguridad hasta los 9 meses.

Los resultados tanto de eficacia como de seguridad van en la línea de los anticuerpos inhibidores de la PCSK9, con reducciones de >50% de los niveles plasmáticos de cLDL sin apenas efectos secundarios serios, con la ventaja de mantener las reducciones de cLDL con dos inyecciones durante 9 meses.

El tratamiento con estatinas ha demostrado clásicamente la reducción de cLDL y los eventos cardiovasculares, pero a pesar de ello, tenemos un porcentaje no despreciable de pacientes que no alcanzan objetivos por diferentes motivos como es la falta de respuesta, la intolerancia o la falta de adherencia, que no permiten presentar unos niveles mantenidos adecuados de cLDL, ensombreciendo el pronóstico de los pacientes. Las nuevas terapias en conjunto con las estatinas, como podría ser el inclisiran, podrían ayudar al mantenimiento de los niveles en el tiempo.

En la actualidad, los pacientes de alto riesgo cardiovascular que están en tratamiento óptimo con estatinas y no consiguen objetivos o que presentan intolerancia pueden beneficiarse de estas novedosas terapias, como podría ser también inclisiran. Aunque precisamos de estudios para confirmar la reducción de eventos cardiovasculares con inclisiran, que se llevará a cabo con ORION-4 que estudiará los resultados cardiovasculares en pacientes de alto y muy alto riesgo tanto en prevención primaria como secundaria con cLDL medios de 130 mg/dl.

Referencia

Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol

  • Kausik K. Ray, Ulf Landmesser, Lawrence A. Leiter, David Kallend, Robert Dufour, Mahir Karakas, Tim Hall, Roland P.T. Troquay, Traci Turner, Frank L.J. Visseren, Peter Wijngaard, R. Scott Wright and John J.P. Kastelein.
  • N Engl J Med 2017; 376:1430-1440April 13, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1615758.

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