La respuesta inmune inflamatoria desempeña un papel esencial en la génesis y progresión de la enfermedad aterosclerótica, desencadenante del infarto agudo de miocardio y del ictus. La relación entre el metabolismo lipídico y la respuesta inmune no está aún bien definida.
Aunque la hipótesis clásica es que las lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDLox) inducen el reclutamiento de células inmunes inflamatorias y su acumulación en las placas de ateroma, también hay evidencias de que las células y los tejidos pueden responder a dichas lipoproteínas mediante la inhibición de señales pro-inflamatorias.
Un estudio que aparece recientemente en la revista Circulation1, llevado a cabo conjuntamente por el Hospital Universitario de la Princesa y el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), identifica a la molécula CD69 como el primer receptor para lipoproteínas oxidadas en linfocitos T que contribuye al control de la inflamación, previniendo el desarrollo de la aterosclerosis. La unión de LDLox al receptor CD69 le confiere a los linfocitos T, tanto humanos como de ratón, una función anti-inflamatoria protegiendo del desarrollo de la aterosclerosis. Para dichos estudios se ha empleado el modelo de ratón deficiente para el gen CD69, en el que se estudió la progresión de la placa de ateroma en animales quimera en régimen de dieta grasa, con alto contenido en colesterol, durante 16 semanas. Animales con una mutación en el receptor de LDL, propensos al desarrollo de aterosclerosis cuando son sometidos a dieta grasa, fueron utilizados como receptores de un trasplante de médula ósea con precursores de células linfoides de los animales deficientes en CD69. Los resultados subrayan el papel del receptor CD69 de células T en la progresión de la enfermedad, siendo su ausencia causante del balance negativo entre las células T reguladoras (anti-inflamatorias) y Th (helper)-17 (pro-inflamatorias) y de un aumento significativo en el crecimiento y la extensión de la placa de ateroma.
El estudio de los niveles de RNA mensajero del receptor CD69 en leucocitos de sangre periférica en 183 individuos con enfermedad aterosclerótica subclínica de distinta consideración, reveló que la pérdida de expresión del receptor CD69 en estas células es un predictor de aterosclerosis subclínica después del ajuste por factores de riesgo tradicional.
Comentario
Este trabajo colaborativo fue llevado a cabo conjuntamente por los grupos liderados por Francisco Sánchez-Madrid (Hospital Universitario de la Princesa-CNIC) y Pilar Martín del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) en el marco de un proyecto de La Marató y el CIBER de Enfermedades Cardiovasculares, en estrecha colaboración con el grupo de José Martínez González del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona, IIB-Sant Pau.
La relevancia clínica de este estudio se ha puesto de manifiesto mediante el análisis del receptor CD69 en linfocitos de sangre en más de 300 participantes del proyecto PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis), un estudio prospectivo que utiliza técnicas avanzadas de imagen para la detección de la presencia de placa de ateroma en individuos sanos. Esta parte del estudio colaborativo se ha realizado con los investigadores del proyecto PESA Valentín Fuster y Borja Ibáñez, conjuntamente con las unidades de Bioinformática, Genómica y Proteómica (Fátima Sánchez-Cabo, Ana Dopazo y Jesús Vázquez) del CNIC. Los resultados obtenidos demuestran que la expresión de CD69 en linfocitos de sangre correlaciona inversamente con la presencia y la extensión de la aterosclerosis subclínica. El estudio concluye que la expresión del receptor CD69 predice el desarrollo de la aterosclerosis subclínica de manera independiente de otros factores de riesgo cardiovascular clásicos.
Este estudio identifica el primer receptor funcional de LDLox en linfocitos T, así como los mecanismos fisio-patológicos que desencadena la señalización de este par molecular y su relevancia en la progresión de la placa de ateroma. La interacción entre LDLox y CD69 activa una cascada de señalización en el linfocito T que conduce a la activación del factor nuclear NR4A, confiriendo a los linfocitos un carácter regulador de la respuesta inflamatoria que conlleva una atenuación del crecimiento de la placa de ateroma. Las implicaciones clínicas de este descubrimiento son muy notables, ya que podríamos estar ante un nuevo biomarcador con capacidad para predecir el desarrollo de aterosclerosis en individuos sanos pero con enfermedad subclínica, lo que podría constituir una herramienta fundamental en la prevención del desarrollo de esta enfermedad causante del infarto agudo de miocardio y del ictus, entre otras. En este sentido, el seguimiento de los individuos participantes en este estudio sería muy interesante para valorar en el futuro la posible relación entre la expresión de CD69 y la generación de eventos cardiovasculares con repercusión clínica.
Referencia
- Katerina Tsilingiri, Hortensia de la Fuente, Marta Relaño, Raquel Sánchez-Díaz, Cristina Rodríguez, Javier Crespo, Fátima Sánchez-Cabo, Ana Dopazo, José L. Alonso-Lebrero, Alicia Vara, Jesús Vázquez, José M. Casasnovas, Fernando Alfonso, Borja Ibáñez, Valentín Fuster, José Martínez-González, Pilar Martín, Francisco Sánchez-Madrid.
- Circulation 2019;139:243-55.
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