El ticagrelor es un inhibidor oral de P2Y12 utilizado junto a la aspirina para reducir el riesgo de eventos isquémicos en pacientes con síndrome coronario agudo o infarto de miocardio previo. Los sangrados mayores espontáneos y asociados con procedimientos invasivos urgentes son preocupantes en pacientes tratados con ticagrelor, así como con otros antiagregantes. Los efectos antiagregantes del ticagrelor no pueden revertirse con transfusión de plaquetas. Un agente reversor de acción rápida podría ser útil.
En este ensayo clínico fase I, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se evaluó el uso de PB2452, un fragmento de anticuerpo monoclonal que se une a ticagrelor con alta afinidad, como agente reversor de ticagrelor. Se evaluó la función plaquetaria en voluntarios sanos antes y 48 horas después del tratamiento con ticagrelor y de nuevo tras la administración de PB2452 o placebo. La función plaquetaria fue evaluada con agregometría por transmisión de luz, un test de reactividad plaquetaria P2Y12 y un test de fosforilación de la fosfoproteína estimulada por vasodilatadores.
De los 64 voluntarios que se aleatorizaron, 48 fueron asignados a recibir PB2452 y 16 a placebo. Tras 48 horas del tratamiento con ticagrelor la agregación plaquetaria fue suprimida en aproximadamente un 80%. La administración de PB2452 en un bolo intravenoso inicial seguido de una infusión continua prolongada (8, 12 o 16 horas) se asoció a un mayor incremento de la función plaquetaria que placebo, medido por múltiples pruebas. La reversión de ticagrelor ocurrió en los 5 minutos tras la administración de PB2452 y fue sostenida durante más de 20 horas (p < 0,001, tras ajuste de Bonferroni para todos los tiempos en todos las pruebas). No se detectó un rebote en la función plaquetaria tras el cese de PB2452. Los efectos adversos se limitaron principalmente a problemas locales en el punto de infusión.
Comentario
La utilización de los inhibidores de P2Y12 , junto a aspirina, es uno de los pilares del tratamiento de la cardiopatía isquémica, tanto tras el síndrome coronario agudo como tras el intervencionismo coronario percutáneo y es uno de los tratamientos más efectivos en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica.
El mayor problema del tratamiento con doble antiagregación es el aumento de los sangrados, teniendo gran repercusión clínica los sangrados espontáneos mayores o relacionados con traumatismos y aquellos en el contexto de una cirugía o procedimientos invasivos urgentes. Su manejo es especialmente difícil y requiere en muchas ocasiones diferir la intervención urgente o asumir un riesgo de sangrado elevado, que habitualmente se trata, de forma empírica, mediante la transfusión de plaquetas, a pesar de su escasa efectividad.
De los tres inhibidores de P2Y12 disponibles, el ticagrelor es el único que tiene una unión reversible al receptor plaquetario lo que hace que la transfusión de plaquetas no sea efectiva. Sin embargo, la reversibilidad en la unión al receptor hace que sea teóricamente posible anular el efecto de ticagrelor mediante el uso de anticuerpos monoclonales específicos.
En este ensayo clínico fase I se analiza el efecto de un anticuerpo monoclonal anti-ticagrelor, controlado con placebo, en la reactividad plaquetaria de 64 voluntarios sanos pretratados con ticagrelor, observándose una recuperación de la función plaquetaria de hasta el 80% tras 24 horas de tratamiento.
El uso de ticagrelor ha crecido de forma exponencial desde su salida al mercado respaldada por el ensayo pivotal PLATO y se ha convertido en el inhibidor P2Y12 de elección en la mayoría de los pacientes. Recientes estudios como el GLOBAL-LEADERS o PEGASUS apoyan un tiempo de tratamiento más prolongado.
Sin embargo, las hemorragias siguen siendo el talón de Aquiles en estos tratamientos. Las hemorragias menores crónicas tienen un alto impacto clínico y una mayor frecuencia pero su manejo es más asequible. Las hemorragias mayores (gastrointestinales o cerebrales) o la necesidad de cirugía urgente no demorable en pacientes en tratamiento con ticagrelor son de difícil manejo ya que el único tratamiento efectivo es la suspensión del fármaco.
Este “antídoto” específico de ticagrelor que se presenta en este ensayo clínico fase I es un anticuerpo monoclonal que actúa mediante la unión, tanto a ticagrelor libre (impidiendo una primera unión a plaquetas) como a su metabolito activo y ha demostrado una supresión de la función plaquetaria efectiva y rápida, y muy escasos y leves efectos secundarios por lo que permitirá en un futuro un manejo más efectivo de las hemorragias graves.
Debemos esperar a ensayos en fases más avanzadas para su aplicación clínica aunque parece que se podrá disponer de este antídoto en poco tiempo para el tratamiento de hemorragias que comprometan la vida.
Referencia
Antibody-Based Ticagrelor Reversal Agent in Healthy Volunteers
- Deepak L. Bhatt, Charles V. Pollack, Jeffrey I. Weitz, Lisa K. Jennings, Sherry Xu, Susan E. Arnold, Bret R. Umstead, Michael C. Mays, John S. Lee.
- N Engl J Med 2019; 380:1825-1833. DOI: 10.1056/NEJMoa1901778.
